Pioneer HIV-kapsidhemmer
US Pharm . 2024;49(3):43-47.
SAMMENDRAG: Lenacapavir (Sunlenca) er det første FDA-godkjente legemidlet i den nye klassen av HIV-kapsidhemmere for tungt behandlingserfarne voksne med multiresistent HIV-1-infeksjon etter å ha mislyktes i deres nåværende antiretrovirale regime. Det forstyrrer HIV-kapsidmontering, virusmontering og frigjøring og kjernefysisk transport. Dens unike resistensprofil gir løfter for pasienter med multiresistent HIV. Dosering inkluderer oppstart med tabletter og subkutan injeksjon etterfulgt av vedlikeholdsdosering hver 6. måned i kombinasjon med annen antiretroviral behandling. Reaksjoner på injeksjonsstedet og kvalme er de vanligste bivirkningene. Cytokrom P4503A, P-glykoprotein og UGT1A1 interaksjoner er signifikante.
Lenacapavir er en ny, førsteklasses HIV-kapsidhemmer som ble godkjent av FDA 22. desember 2022, for sterkt behandlingserfarne voksne med multiresistent HIV-1-infeksjon etter å ha sviktet deres nåværende antiretrovirale (ARV)-regime på grunn av resistens, intoleranse eller sikkerhetshensyn. 1
Lenacapavirs unike virkningsmekanisme og resistensprofil gir løfter for pasienter som har gått tom for ARV-behandlingsalternativer. Legemidlet administreres med et optimalisert bakgrunnsregime. 2 Startdosen inkluderer en kombinasjon av orale tabletter og SC-injeksjoner, etterfulgt av vedlikeholds SC-injeksjoner hver 6. måned, noe som gir praktisk dosering for pasientene.
HIV er en infeksjon som utgjør betydelige folkehelseutfordringer over hele verden. Globalt anslår CDC at det er 38 millioner mennesker som lever med HIV i 2020. 3 Bare i USA lever omtrent 1,2 millioner mennesker med HIV, med nesten 37 800 nye tilfeller rapportert i 2019. HIV påvirker visse populasjoner mer betydelig, inkludert homofile og bifile menn, afroamerikanere og individer som bor i de sørlige delene av landet. 4
HIV angriper kroppens immunsystem ved å målrette CD4 T-celler, som er avgjørende for å bekjempe infeksjoner og sykdommer. 5 Viruset kan overføres gjennom ubeskyttet samleie, via forurensede kanyler eller sprøyter, og fra en infisert mor til babyen hennes under fødsel eller amming. 6 De første symptomene på HIV-infeksjon kan ligne influensalignende symptomer, inkludert feber, tretthet, sår hals og hovne lymfeknuter. 5 Disse symptomene kan variere, og noen individer kan ikke oppleve noen symptomer i de tidlige stadiene av infeksjon. HIV-infeksjon utvikler seg gjennom tre stadier: det akutte stadiet, det kliniske latensstadiet og ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Hvis den ikke behandles, svekker HIV gradvis immunsystemet, noe som fører til opportunistiske infeksjoner og andre alvorlige sykdommer. Ukontrollert HIV kan utvikle seg til AIDS. En person med et sunt immunsystem har vanligvis et CD4-celletall mellom 500 celler/mm 3 og 1500 celler/mm 3 . 7 Pasienter diagnostisert med AIDS har et CD4-celletall mindre enn 200 celler/mm 3 og/eller har ervervet en eller flere opportunistiske infeksjoner, uavhengig av CD4-celletall. 5
Livssyklusen til HIV involverer flere trinn der viruset kommer inn i og infiserer CD4-celler og bruker enzymene i CD4-cellen til å replikere (se FIGUR 1 ). 8 Å forstå HIV-livssyklusen har vært avgjørende for oppdagelsen av målrettede terapier for å stoppe viral replikasjon.
Nåværende ARV-klasser og HIV-livssyklusen
FDA-godkjente ARV-er er kategorisert i åtte farmakologiske klasser, inkludert nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTI), ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI), proteasehemmere (PI), fusjonshemmere, CCR5 antagonister, overføringshemmere (TI) ), og nå den nye klassen av kapsidinhibitorer. 9
Det første trinnet i HIV-livssyklusen er tilknytning og inntreden. HIV fester seg til CD4-reseptoren og binder seg til koreseptorer, CCR5 eller CXCR4, noe som letter viruset inn i cellen. CCR5-antagonister hindrer CD4-celler i å uttrykke sin CCR5-koreseptor, noe som hindrer HIV i å komme inn i CD4-cellen. Posttilknytningshemmere binder seg til vertens CD4-reseptor og blokkerer HIV fra å binde seg til CCR5- og CXCR4-koreseptorene.
I løpet av det andre trinnet i HIV-livssyklusen smelter HIV-konvolutten sammen med CD4-cellemembranen, slik at det virale genetiske materialet kommer inn i vertscellen. Fusjonshemmeren forhindrer at membranen til verts-CD4-cellen smelter sammen med HIV-konvolutten. Som et resultat kan ikke HIV trenge inn i CD4-cellen.
Det tredje trinnet i HIV-livssyklusen innebærer revers transkripsjon. En gang inne i vertscellen, konverterer viruset sitt RNA-genom til DNA ved hjelp av enzymet revers transkriptase. Dette trinnet er avgjørende for at viruset skal integrere sitt genetiske materiale i vertscellens DNA. NRTI-er blokkerer HIV-enzymet revers transkriptase ved å forårsake kjedeterminering etter å ha blitt inkorporert i det virale DNA. NNRTI-ene binder seg på den annen side direkte til enzymet og hemmer transkriptase.
I løpet av det fjerde trinnet integreres viralt DNA i vertscellens DNA ved hjelp av enzymet integrase. Denne integrasjonen lar viruset forbli i dvale eller replikere sammen med vertscellen. INSTI-er forhindrer HIV i å sette sitt virale DNA inn i DNA-et til verts-CD4-cellen ved å blokkere integrase-enzymet. Integrasehemming stopper HIV-replikasjon.
Det femte trinnet i HIV-livssyklusen involverer replikering og montering. Integrert viralt DNA instruerer vertscellen til å produsere nytt viralt RNA og proteiner. Disse komponentene settes så sammen til nye viruspartikler. PI blokkerer enzymet protease og forhindrer HIV i å lage nye kopier av seg selv for å infisere andre CD4-celler.
Det sjette trinnet i HIV-livssyklusen er montering. Ny HIV-RNA beveger seg til overflaten av CD4 og samles til ikke-smittsom HIV.
Den syvende delen av HIV-livssyklusen er spiring og modning. De nydannede virale partiklene knopper av vertscellen og får en konvolutt fra vertscellemembranen. Under denne prosessen gjennomgår viruset modning, hvor viral protease spalter de lange virale proteinene til kortere, funksjonelle former.
Det nylig utgitte viruset infiserer andre CD4 T-celler, og opprettholder infeksjonssyklusen. Denne pågående infeksjonen svekker gradvis immunsystemet over tid, noe som fører til utvikling av AIDS hvis det ikke behandles.
Førstelinje ARV-terapi
Hos ARV-naive pasienter som ikke har mottatt behandling for HIV og ikke har resistens ved baseline, anbefaler retningslinjene to NRTI-er i kombinasjon med en tredje aktiv ARV, inkludert enten en INSTI, en NNRTI eller en PI i kombinasjon med kobicistat eller ritonavir, som er farmakokinetiske forsterkere, også kjent som boostere. 10 Med tanke på det store utvalget av behandlingsalternativer for førstelinjebehandling, er valg av kur for en spesifikk pasient påvirket av faktorer inkludert effekt, tolerabilitet, pillebyrde, doseringsfrekvens, medikament-interaksjoner, resistens, komorbide tilstander, graviditet, tilgjengelighet og koste.
Lenacapavir-indikasjoner og klinisk profil
Lenacapavir er den første av en ny FDA-godkjent klasse med legemidler kalt kapsidhemmere å behandle HIV-1. 2 Dette stoffet er indisert for pasienter som har blitt mye behandlet med ARV, har utviklet resistens mot mange HIV-1-legemidler, og som mislykkes i sitt nåværende ARV-regime på grunn av medisinresistens, intoleranse eller sikkerhetshensyn.
Farmakologi/Farmakokinetikk
Lenacapavir er en selektiv hemmer av HIV-1 kapsidfunksjon. Legemidlet forstyrrer tre essensielle trinn i den virale livssyklusen: kapsidsamling, virussamling og frigjøring, og kjernefysisk transport. 2 Lenacapavir binder seg til underenheter av HIV-kapsidproteinet, noe som fører til interferens i replikasjonen. Som et resultat blir nye virale partikler feil formet og kan ikke lenger replikere. Lencapavirs orale biotilgjengelighet er bare 6 % til 10 %, mens SC biotilgjengeligheten er 100 %. T maks (tid det tar å nå maksimal plasmakonsentrasjon) er 4 timer når det tas oralt og 77 til 84 dager når det injiseres SC. Det tilsynelatende orale distribusjonsvolumet er 19 240 L, og det tilsynelatende SC-distribusjonsvolumet er 9 500 til 11 700 L. Lenacapavirs orale halveringstid er 10 til 12 dager, og dens subkutane halveringstid er 8 til 12 uker.
Dosering og administrasjon
Lenacapavir er kommersielt tilgjengelig som 300 mg tabletter og et 463,5 mg/1,5 ml enkeltdose hetteglass for injeksjon. 2 Lenacapavir administreres som en kombinasjon av orale tabletter og SC-injeksjon for startdosen, etterfulgt av SC vedlikeholdsdosering hver 6. måned. To FDA-godkjente doseringsalternativer for lenacapavir er notert i TABELL 1 . 2 Lenacapavir-injeksjon er for administrering i abdomen av en helsepersonell ved bruk av aseptisk teknikk. Injeksjonen er en gul oppløsning og skal ikke brukes hvis oppløsningen er misfarget eller inneholder partikler. Når oppløsningen er trukket ut av hetteglassene, bør SC-injeksjonen administreres så snart som mulig i pasientens mage. Komponentene i injeksjonssettet er kun til engangsbruk. To 1,5 ml injeksjoner er nødvendig for en fullstendig dose. Ingen dosejusteringer anbefales ved nyre- eller leversvikt. Humane data om bruk av lenacapavir under graviditet mangler. Helsepersonell oppfordres til å registrere pasienter med ARV-svangerskapsregisteret, som overvåker graviditetsutfall hos individer som er eksponert for lenacapavir under svangerskapet.
Motstand
Legemiddelresistente mutasjoner er dokumentert for alle ARV-klasser og kan redusere effektiviteten av ARV-behandling betydelig. elleve Det er identifisert flere mutasjoner i kapsidgenet som er assosiert med resistens mot kapsidinhibitorer. Hovedmutasjonene, M66I og Q67H, er unike for kapsidinhibitorene. Mutasjoner som vanligvis utvikles med dagens førstelinjebehandling (NRTI-er i kombinasjon med en NNRTI, PI eller INSTI) er annerledes enn de som utvikles med kapsidinhibitorer. 12 Lenacapavir er fullt aktivt mot resistente varianter med NRTI-, NNRTI-, PI- og INSTI-genmutasjoner, noe som gjør det til et levedyktig alternativ for tungt forbehandlede pasienter med multiresistent HIV-1-infeksjon. For pasienter som ikke følger lenacapavir, bør et alternativt, totalt suppressivt ARV-regime startes senest 28 uker etter siste injeksjon av lenacapavir for å redusere muligheten for utvikling av virusresistens. 2
Bivirkninger
Reaksjoner på injeksjonsstedet (ISR) (65 %) og kvalme (4 %) er de vanligste bivirkningene til lenacapavir. ISRer inkluderer hevelse, ubehag, rødhet, herding av huden, små masser eller klumper og kløe. 2 Knuter og indurasjoner på injeksjonsstedet kan ta lengre tid før de forsvinner enn de andre ISR-ene. I kliniske studier var 30 % av knuter og 13 % av indurasjoner (hos henholdsvis 10 % og 1 % av pasientene) knyttet til den første injeksjonen av lenacapavir ikke fullstendig leget etter en median oppfølging på 553 dager. De fleste knuter og indurasjoner på injeksjonsstedet ble følt, men ikke synlig, og deres maksimale størrelse varierte fra 1 cm til 4 cm. 2
De fleste pasientene hadde milde (grad 1, 44 %) eller moderate (grad 2, 17 %) ISRs. Fire prosent opplevde en alvorlig (grad 3) ISR (erytem, smerte, hevelse) som gikk over i løpet av 15 dager. ISR-ene rapportert hos mer enn 1 % av forsøkspersonene var hevelse (36 %), smerte (31 %), erytem (31 %), knuter (25 %), indurasjon (15 %), kløe (6 %), ekstravasasjon (3 %). %) og masse (3 %). ISRer rapportert hos 1 % av pasientene inkluderte ubehag, hematom, ødem og sår. 2
Legemiddel-legemiddelinteraksjoner
Lenacapavir er en moderat hemmer av cytokrom P450 3A (CYP3A) og et substrat for P-glykoprotein (P-gp) og UGT1A1 . 2.13 Lenacapavir plasmakonsentrasjoner kan reduseres av medisiner som er sterke eller moderate CYP3A-induktorer. Samtidig administrering av disse medisinene anbefales ikke. Sterke CYP3A-hemmere, koblet P-gp, og UGT1A1 hemmere bør ikke tas sammen med lenacapavir fordi de kan øke stoffets plasmakonsentrasjon betydelig. Lenacapavir kan øke eksponeringen av medikamenter som i stor grad metaboliseres av CYP3A som initieres innen 9 måneder etter siste SC-dose av lenacapavir på grunn av den lange halveringstiden.
Koste
Den gjennomsnittlige engrosprisen for startdosealternativene varierer fra $3900 til $4875, og hver 6-måneders SC dose er $23,400. 14 Faktiske kostnader for pasienter vil avhenge av deres forsikringsdekning, kopier og økonomisk bistand fra produsenten.
Farmasøytens rolle
Den unike doseringen og administreringen forbundet med lenacapavir er viktige veiledningspunkter. Farmasøyter bør råde pasienter til å ta lenacapavir tabletter kun i startfasen og med eller uten mat. 2 SC vedlikeholdsdosering vil bli administrert av en helsepersonell hver 6. måned (24 uker). Det er viktig for pasienter å holde avtaler med helsepersonell for å få vedlikeholdsinjeksjoner i tide. Hvis det har gått mer enn 28 uker siden siste injeksjon og det er klinisk hensiktsmessig å fortsette med lenacapavir, må pasientene starte oppstartsbehandlingen på nytt med de orale tablettene og SC-injeksjonene fra dag 1, enten ved bruk av startdoseringsalternativ 1 eller 2 ( TABELL 1 ). 2 Farmasøyter bør gi pasienter beskjed om at lenacapavir vil forbli i kroppen i opptil 9 måneder etter siste dose. Hvis pasienter avbryter behandlingen med lenacapavir, bør de informere helsepersonell før de starter, stopper eller endrer dosen av andre legemidler siden flere legemiddelinteraksjoner kan forekomme med lenacapavir. Urteprodukter kan også samhandle med ARV og bør unngås. Pasienter må også informeres om at lenacapavir vil bli administrert i kombinasjon med andre antiretrovirale midler basert på deres tidligere ARV-bruk og tilstedeværelse av resistensmutasjoner. Mens lenacapavir vedlikeholdsdosering kun administreres hver 6. måned, kan de fortsatt ta andre ARV daglig. Overholdelse av alle ARV er avgjørende for å oppnå viral undertrykkelse, bevare immunsystemet og forhindre videre utvikling av resistens.
Sammendrag
Lenacapavir er en pioner i den nye klassen av HIV-kapsidhemmere. Den er svært potent og langtidsvirkende, med en unik resistensprofil, noe som gjør den til et levedyktig behandlingsalternativ for tungt forbehandlede pasienter som har utviklet resistente mutasjoner mot andre ARV. Legemidlet administreres først med en kombinasjon av tabletter og SC-injeksjon etterfulgt av praktisk SC-dosering hver 6. måned. Lenacapavirs vanligste bivirkninger er ISR og kvalme. Lenacapavir har potensial for flere og betydelige legemiddelinteraksjoner gjennom CYP3A, P-gp og UGT1A1 . Lenacapavir representerer den første i en ny klasse medikamenter som målretter seg mot tre forskjellige områder av HIV-livssyklusen og gir løfter for mennesker som lever med HIV.
REFERANSER
1. FDA. FDA godkjenner nytt HIV-legemiddel for voksne med begrensede behandlingsmuligheter. 22. desember 2022. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-hiv-drug-adults-limited-treatment-options. Accessed August 4, 2023.
2. Sunlenca (lenacapavir) produktinformasjon. www.gilead.com/-/media/files/pdfs/medicines/hiv/sunlenca/sunlenca_pi.pdf. Accessed August 4, 2023.
3. CDC. HIV: statistikkoversikt. 10. august 2022. www.cdc.gov/hiv/statistics/overview/index.html#:~:text=Worldwide%2C%20there%20were%20about%201.5,AIDS%2Drelated%20illnesses%20in%202020. Accessed August 4, 2023.
4. CDC. HIV: grunnleggende statistikk. 22. mai 2023. www.cdc.gov/hiv/basics/statistics.html. Accessed August 4, 2023.
5. CDC. Om HIV/AIDS. 30. juni 2022. www.cdc.gov/hiv/basics/whatishiv.html. Accessed August 4, 2023.
6. CDC. Måter HIV kan overføres på. 4. mars 2022. www.cdc.gov/hiv/basics/hiv-transmission/ways-people-get-hiv.html. Accessed August 4, 2023.
7. Battistini Garcia SA, Guzman N. Antall CD4+ ervervet immunsviktsyndrom. StatPearls Publishing [Internett]. 8. august 2022. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513289/. Accessed August 4, 2023.
8. NIH. HIV-livssyklusen. HIVInfo.NIH.gov. 4. august 2021. https://hivinfo.nih.gov/understanding-hiv/fact-sheets/hiv-life-cycle. Accessed August 4, 2023.
9. HIV/AIDS-ordliste. Narkotikaklasse. Klinisk infoHIVgov. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/glossary/drug-class. Accessed August 4, 2023.
10. Panel for antiretrovirale retningslinjer for voksne og ungdom. Retningslinjer for bruk av antiretrovirale midler hos voksne og ungdom med HIV. Institutt for helse og menneskelige tjenester. https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-arv. Accessed September 19, 2023.
[PMC gratis artikkel] [PubMed] 11. Wensing A, Calvez C, Ceccherini-Silberstein F, et al. 2022-oppdatering om medikamentresistensmutasjoner i HIV-1. IAS-USA. Topp Antiv Med. 2022;30(4):559-574.
12. Sunlenca. www.sunlencahcp.com/. Accessed August 4, 2023.
13. NIH. SUNLENCA-lenacapavir natrium tablett, filmdrasjerte; SUNLENCA-lenacapavirnatriumsett. DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=e5652804-29c4-40d7-aeb2-0142ed2a7b5b. Accessed August 4, 2023.
14. Rød bok. Micromedex (elektronisk versjon), IBM Watson Health-informasjon. www.micromedexsolutions.com/. Accessed August 4, 2023.
Innholdet i denne artikkelen er kun til informasjonsformål. Innholdet er ikke ment å være en erstatning for profesjonell rådgivning. Å stole på all informasjon gitt i denne artikkelen er utelukkende på egen risiko.
