Interaksjoner mellom tarmmikrobiota og vanlige kardiovaskulære legemidler
US Pharm. 2023;48(2):18-21.
ABSTRAKT: Det menneskelige mikrobiomet består av forskjellige bakterier, sopp, protozoer og virus som kan påvirke eller påvirkes av oralt inntatt medisiner. Spesielt mikroorganismer i mage-tarmkanalen kan aktivere, inaktivere eller modifisere orale medisiner til giftige metabolitter, noe som fører til endringer i legemiddelets biotilgjengelighet, noe som kan påvirke pasientbehandlingen. Farmakomikrobiomik, en relativt ny vitenskap som involverer interaksjoner mellom mikrobiota og medisiner for sykdomsbehandling, kan være avgjørende for å forstå variasjonen i pasientrespons på disse stoffene. Visse tarmmikrober påvirker spesifikt farmakokinetikken til en rekke vanlige kardiovaskulære legemidler. En utforskning av det komplekse forholdet mellom tarmmikrobiomet og kardiovaskulære legemidler vil fremme en vei mot større personalisering av medisinbehandling for å oppnå positive helseresultater for alle pasienter.
Så små at de er usynlige for det blotte øye, er mikroorganismer tilstede på nesten alle deler av menneskekroppen, inkludert mage-tarmkanalen, huden og lungene. Disse mikrobiota blir ofte referert til som det 'usynlige organet' fordi de er delvis ansvarlige for fordøyelsen, vitaminsyntesen, forsvaret mot patogener og andre gunstige effekter. En sunn mikrobiota – som består av flere mikrobielle celler enn menneskekroppen den bor i – inneholder et bredt utvalg av forskjellige bakterier, sopp, protozoer og virus, og sammensetningen er formet av alle aspekter av livet, inkludert geografi og kosthold. 1 Selv om kunnskap om mikrobiotaen som utgjør det menneskelige mikrobiomet dateres tilbake til midten av 1880-tallet, ble det ikke utført systematiske studier av mikrobe-vert-forhold før relativt nylig, etter spredningen av nye genomisk analyseteknologier. Et av disse nye studieretningene, farmakomikrobiomik , utforsker interaksjonene mellom en persons mikrobiota og medisiner for sykdomsbehandling. 1
Det har blitt påvist at spesielt tarmmikrobiomet kan påvirke eller påvirkes av mange vanlig foreskrevne legemidler. 2 Oralt administrerte medisiner reiser langs fordøyelseskanalen før de når tarmene, hvor de til slutt absorberes i systemisk sirkulasjon. Som vist i FIGUR 1 , kan mikroorganismer i mage-tarmkanalen aktivere, inaktivere eller til og med modifisere orale medisiner til giftige metabolitter, noe som fører til endringer i medikamentets biotilgjengelighet som kan påvirke pasientbehandlingen. 3-8 Vanlige medisiner påvirker også mikrobiomets overflod og mangfold, og påvirker følgelig fordøyelsen, vitaminsyntesen og mer.
Mikrobiotaen er kjent for å påvirke farmakokinetikken til mange vanlige kardiovaskulære legemidler. Den vestlige dietten, som vanligvis er høy i bearbeidet mat, har en tendens til å øke pasientens risiko for å utvikle kardiovaskulære tilstander; i tillegg er det direkte assosiert med dysbiose, eller forstyrrelse av den normale tarmmikrobiotaen. 9 På grunn av utbredelsen av det vestlige kostholdet, dysbiose og kardiovaskulær sykdom, har kardiovaskulære medisiner konsekvent vært noen av de mest utleverte medisinene i USA. Derfor kan kunnskap om farmakomikrobiomiene til kardiovaskulære legemidler være avgjørende for å forstå variasjonen i pasientrespons på disse medisinene.
Amlodipin og Nifedipin
Amlodipin og nifedipin er kalsiumkanalblokkere som brukes til å behandle hypertensjon. Oksidasjonsreaksjoner fra tarmmikroorganismer biotransformerer disse midlene til inaktive metabolitter, som deretter skilles ut i avføringen. 4 Selv om mange pasienter vil oppnå en terapeutisk effekt av disse medisinene til tross for bakteriell inaktivering av en del av dosen, har nyere kliniske studier identifisert noen vanlige situasjoner som kan påvirke de generelle terapeutiske tilnærmingene for disse legemidlene.
I en studie undersøkte Yoo og kolleger samtidig administrering av amlodipin og ampicillin for å bestemme hvordan antibiotikabehandling påvirker tarmmikrobiomet og amlodipins farmakokinetikk. Når antibiotika ble gitt sammen med amlodipin, ble tarmmikrobiomets biotransformasjonseffekt undertrykt og den systemiske biotilgjengeligheten av amlodipin økt. 4 Hastigheten og omfanget av amlodipinabsorpsjon ble betydelig økt under samtidig administrering med ampicillin, da tarmmikrobiomet var svekket og mindre sannsynlighet for å deaktivere stoffet. Denne effekten holdt seg når andre antibiotikaklasser, som tetracykliner, makrolider og cefalosporiner, ble brukt. 4 Selv om omfanget og den kliniske effekten av denne interaksjonen er vanskelig å bestemme, kan det være viktig å overvåke pasienter for å sikre at ingen supraterapeutiske effekter, som hypotensjon, oppstår, gitt den økte biotilgjengeligheten av amlodipin når det administreres samtidig med visse antibiotika.
Zhang og kollegaer undersøkte mulige effekter av høyde på hypoksi og tarm-mikrobe mangfold og aktivitet. 3 Da forskerne visste at tarmmikrofloraen inaktiverer nifedipin, simulerte forskerne et miljø med lavt oksygen i stor høyde og overvåket antall mikroorganismer som er tilstede så vel som deres bioaktivitet. Det hypoksiske miljøet resulterte i en reduksjon i antall Enterobacteriaceae , den gramnegative stangen som er en normal komponent i tarmens mikrobiom og en av organismene som er ansvarlige for denne metabolske deaktiveringen. 3 Forskerne antok at tilstedeværelsen av færre av disse organismene kan bety høyere biotilgjengelighet av nifedipin, noe som kan ha betydelige effekter for reisende som går raskt over fra lav høyde til høye omgivelser. 3
Diltiazem
Diltiazem er en ikke-ndihydropyridin kalsiumkanalblokker som brukes i behandlingen av hypertensjon og angina. Dette hjertemedisinen gjennomgår levermetabolisme av både CYP3A4 og CYP2D6 til to aktive metabolitter, desacetyldiltiazem og desmethyldiltiazem. 5 I nyere forskning har Zimmermann og medarbeidere identifisert en bakterie i menneskets tarm som også inneholder enzymer som metaboliserer diltiazem til disse to aktive metabolittene. 5 Mikroorganismen, Bacteroides thetaiotaomicron, kan bruke disse enzymene til å deacetylere visse sukkerarter som en del av den normale fordøyelsesprosessen, noe som betyr at effekten på diltiazem er tilfeldig. 10 Hvor mye tarmmikrobiomet påvirker diltiazems farmakologiske effekter på blodtrykk eller hjertefrekvens er fortsatt ukjent, men det er klart at serumkonsentrasjoner av moderlegemidlet og dets mindre aktive metabolitter påvirkes av den metabolske kapasiteten til B thetaiotaomikron i tarmen når denne organismen er tilstede. 10
Aspirin
Selv om mange mennesker nyter sin daglige kopp kaffe, er de fleste sannsynligvis uvitende om hvordan kaffe påvirker tarmmikrobiomet, spesielt i forhold til aspirin. I en prospektiv studie av Kim og kolleger endret administrering av kaffebønneekstrakt det biologiske mangfoldet til tarmbakterier, noe som førte til en økning i antall Lactobacillaceae og Muribaculaceae organismer i tarmen og en nedgang i Proteobakterier , Helicobacteriaceae , og Bacteroidaceae konsentrasjoner. 6 Forskerne evaluerte også blodkonsentrasjoner av aspirin i mus så vel som voksne menn behandlet med en kombinasjon av kaffebønneekstrakt og aspirin. Tarmbakterier hydrolyserer aspirin til en ionisert form som er mindre sannsynlig å bli absorbert i tarmen, men fordi kaffebønneekstrakt svekker aktiviteten til tarmmikrober, resulterte kaffe-aspirinkombinasjonen i økte konsentrasjoner av ikke-ionisert, svært biotilgjengelig medikament (den absolutte økningen). i absorpsjon var imidlertid svært liten). 6
Interessant nok, og bortsett fra dets kardiovaskulære bruk, kan aspirin også gi en beskyttende effekt mot tykktarmskreft ved å modulere tarmfloraen. Resultater fra Prizment og kollegers randomiserte, kontrollerte pilotstudie med 50 pasienter viste at en 6-ukers kur med aspirin var assosiert med en økning i antall Akkermansia organismer, som har vært assosiert med forbedret overlevelse og immunrespons mot kreft hos pasienter med tykktarmskreft. elleve Aspirin reduserte også konsentrasjonene av Parabacteroides og ønsket arter, som vanligvis øker hos disse pasientene. elleve
Statiner
Statin-medikamentklassen er kjent for å hemme det kolesterolsyntetiserende enzymet 3-hydroksy-3-metylglutarylkoenzym A-reduktase, som finnes i mennesker og i visse bakterieorganismer, som f.eks. Enterococcus faecalis og Enterococcus faecium . Interaksjonene mellom statiner, gallesyremetabolisme, kolesterolsyntese og tarmmikrobiomet er ganske komplekse; derfor har de vært målet for mange nyere studier. Det er viktig at visse arter av tarmmikrobiota (inkludert godt studerte probiotiske stammer som f.eks. Lactobacillus og Bifidobacterium ) er vitale kilder til en gruppe enzymer kjent som gallesalthydrolaser (BSH). 12 Gallesalter syntetiseres fra kolesterol i leveren og metaboliseres deretter av tarmmikrobiomet til en rekke gallesaltderivater, som deretter reabsorberes og metaboliseres videre av leveren, noe som gir opphav til en stor, mangfoldig pool av komplekse gallesalter som hjelper til med fordøyelsen og kan beskytte mot skadelige organismer som f.eks Clostridium difficile . 12 Fordi LDL-kolesterolkonsentrasjoner er omvendt korrelert med sirkulerende gallesyrer, har det vært antatt at den kolesterolsenkende effekten av statiner kan være knyttet til aktiviteten til bakterieholdige BSHer som f.eks. Lactobacillus . I en randomisert, placebokontrollert klinisk studie med 127 deltakere ble behandling med probiotika Lactobacillus reuteri ble vist å redusere LDL-kolesterolkonsentrasjonen betydelig. 1. 3
Unikt blant statinene er lovastatin et prodrug som må metaboliseres av tarmmikrobiomet fra en gamma-lakton lukket ring til beta-hydroksysyre åpen ringform for å være aktiv. 7 Yoo og kolleger undersøkte svekkelse av lovastatin-bioaktivering av tarmmikrobiomet hos antibiotikabehandlede rotter som fikk flere forskjellige antibiotika, inkludert ampicillin og en bredspektret antibiotikablanding bestående av cefadroxil, oksytetracyklin og erytromycin. 7 Konsentrasjonen av den aktive metabolitten av lovastatin var omtrent 60 % lavere hos antibiotikabehandlede rotter enn hos kontrollrotter, som ikke fikk antibiotika. 7 Disse resultatene tyder på at antibiotika kan redusere effektiviteten av lovastatin ved å forstyrre tarmmikrobiomets bioaktivering av prodruget.
Betraktning av hvordan mikrobiomet direkte påvirker lovastatins farmakokinetikk og hvordan statinklassen reduserer mengden av spesifikke bakteriearter og derfor modulerer enzymene involvert i gallesyremetabolismen, gjør det klart at de vanligste kolesterolsenkende legemidlene også påvirker pasientenes kritiske tarmmikrobiota. og deres kardiovaskulære helse. 7.13 Utforskningen av de komplekse relasjonene som eksisterer mellom tarmmikrobiomet og kardiovaskulære legemidler, inkludert kolesterolsenkende terapier, bør fortsette.
Digoksin
Digoksin er et hjerteglykosid som brukes til å behandle atrieflimmer og hjertesvikt. På 1920-tallet anerkjente forskere først at noen mennesker som tok digoksin utskilte den inaktive metabolitten dihydrodigoksin, som dannes ved den ikke-fysiologiske reduksjonen av laktonringen. 8 Nylig har studier identifisert en viss stamme av tarmbakterien sakte eggertella som den eneste mulige kilden til denne metabolske prosessen in vivo. 8.14 Anslagsvis 10 % av digoksinpasientene er påvirket av dette fenomenet, der en stor andel av en oralt administrert digoksindose inaktiveres av individets tarmflora. I en studie utført av Lindenbaum og kolleger, hemmet antibiotikabehandling denne deaktiveringsprosessen, noe som resulterte i en nesten to ganger økning i serumdigoksinkonsentrasjoner. femten
I tillegg til å bestemme den spesifikke belastningen av og sakte ansvarlig for denne metabolske prosessen fant Haiser og kolleger at kosttilskuddsaminosyren arginin reduserte digoksininaktiveringen. 8 Arginin er avgjørende for veksten av og sakte , og i musemodeller så det ut til at arginintilskudd økte organismens vekst og samtidig hemmet dens metabolske deaktivering av digoksin. 8 Forskerne hevdet at studier av effekten av tarmmikrobiomet en dag kan informere presisjonsmedisin ved å veilede kostholds- eller kosttilskuddsbaserte intervensjoner rettet mot endringer i tarmfloraen. 8
Warfarin
Antikoagulanten warfarin er en vitamin K-antagonist som er kjent for sin smale terapeutiske indeks og behovet for tett terapeutisk overvåking. Organismer som er relevante hos pasienter som tar warfarin inkluderer Escherichia coli og Shigella arter, som begge ser ut til å spille en nøkkelrolle i biosyntesen av menakinon, eller vitamin K 2 . 16 Forskning av Wang og kolleger fant en positiv sammenheng mellom mengden vitamin K i avføringen og mengden av Escherichia-Shigella i et individs tarmmikrobiom. 2 Fordi det å ha et større antall av disse organismene fører til større produksjon av vitamin K, kan disse pasientene oppleve redusert respons på warfarinbehandling. Omvendt en overflod av tarmmikroben Enterokokk var assosiert med lave konsentrasjoner av vitamin K i avføringen og økt respons på warfarinbehandling. 2 Fordi underdosering eller overdosering av warfarin kan føre til alvorlige pasientutfall, bør effekten av mikrobiomvariabilitet på vitamin K-syntese undersøkes videre som et middel til å vurdere individuelle pasienters respons på warfarinbehandling.
Amiodaron
Det antiarytmiske midlet amiodaron brukes ofte til å behandle ventrikkeltakykardi og fibrillering; På grunn av dette legemidlets smale terapeutiske indeks har imidlertid organtoksisitet oppstått ved overeksponering av amiodaron. Matuskova og kolleger viste at rotter administrerte et probiotikum som inneholdt en bestemt stamme av E coli Nissle 1917 opplevde plasmaamiodaronkonsentrasjoner opptil 1,4 ganger høyere enn konsentrasjoner hos kontrollrotter som fikk enten saltvann eller den ikke-probiotiske stammen av E coli . 17 Den eksakte årsaken til den økte biotilgjengeligheten med denne spesifikke organismen er ikke identifisert, men økt legemiddelabsorpsjon i systemisk sirkulasjon er en plausibel forklaring. Teorier for denne økte absorpsjonen inkluderer 1) en reduksjon i lokal pH mediert av mikroorganismene som ioniserer og letter amiodarons absorpsjon gjennom slimhinnen og 2) en økning i ekspresjonen av en bestemt cellulær membrantransportør som medierer opptak av amiodaron. 17 Som med warfarin, gjør den smale terapeutiske indeksen og bivirkninger av amiodaron det avgjørende å bedre forstå mikrobiotaens innflytelse på dette stoffet.
Konklusjon
Hver person har et individuelt distinkt tarmmikrobiom som kan endres av mange ting, som kosthold, miljø og kardiovaskulære medisiner. Det begynner å bli tydelig at vanlige kardiovaskulære legemidler har kontakt med en persons 'usynlige organ' på mange og uforutsigbare måter. Studiene det refereres til her beskriver tidlig bevis på at en pasients mikrobiom direkte påvirker legemiddelfarmakokinetikken, akkurat som medisiner endrer konsentrasjonen av de mange typene menneskelige gastrointestinale mikroorganismer. Utforskning av det komplekse forholdet mellom tarmmikrobiomet og kardiovaskulære legemidler vil fremme en vei mot større personalisering av medisinbehandling for å oppnå positive helseresultater for alle pasienter.
REFERANSER
1. Rizkallah MR, Saad R, Aziz RK. The Human Microbiome Project, personlig medisin og fødselen av farmakomikrobiomik. Curr Pharmacogenomics Personalized Med . 2010;8(3):182-193.
2. Wang L, Liu L, Liu X, et al. Tarmmikrobene, Enterokokker og Escherichia-Shigella , påvirke responsen til pasienter med hjerteklafferstatning på antikoagulanten warfarin. Pharmacol Res . 2020;159:104979.
3. Zhang J, Chen Y, Sun Y, et al. Platåhypoksi demper den metabolske aktiviteten til tarmfloraen for å øke biotilgjengeligheten til nifedipin. medikamentlevering. 2018;25(1):1175-1181.
4. Yoo HH, Kim IS, Yoo DH, Kim DH. Effekter av oralt administrerte antibiotika på biotilgjengeligheten av amlodipin: tarmmikrobiota-mediert legemiddelinteraksjon. J Hypertens . 2016;34(1):156-162.
5. Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Kartlegging av menneskelig mikrobiom medikamentmetabolisme ved hjelp av tarmbakterier og deres gener. Natur. 2019;570(7762):462-467.
6. Kim JK, Choi MS, Yoo HH, Kim DH. Inntak av kaffe øker absorpsjonen av aspirin hos mus ved å modifisere tarmmikrobiom. Farmasøytikk. 2022;14(4):746.
7. Yoo DH, Kim IS, Le TKV, et al. Tarmmikrobiota-mediert legemiddelinteraksjon mellom lovastatin og antibiotika. Drug Metab Dispos. 2014;42(9):1508-1513.
8. Haiser HJ, Seim KL, Balskus EP, Turnbaugh PJ. Mekanistisk innsikt i digoksin inaktivering av sakte eggertella øker vår forståelse av farmakokinetikken. Tarmmikrober . 2014;5(2):233-238.
9. Zinöcker MK, Lindseth IA. Den vestlige diett-mikrobiom-vert-interaksjonen og dens rolle i metabolsk sykdom. Næringsstoffer. 2018;10(3):365.
10. Zhou S, Ko TP, Huang JW, et al. Strukturen til et tarmmikrobielt diltiazem-metaboliserende enzym antyder mulig substratbindingsmodus. Biochem Biophys Res Commun . 2020;527(3):799-804.
11. Prizment AE, Staley C, Onyeaghala GC, et al. Randomisert klinisk studie: oral aspirin 325 mg daglig vs placebo endrer tarmmikrobielle sammensetning og bakteriell taxa assosiert med kolorektal kreftrisiko. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(6):976-987.
12. Foley MH, O’Flaherty S, Barrangou R, Theriot CM. Gallesalthydrolaser: portvakter for gallesyremetabolisme og vert-mikrobium-krysstale i mage-tarmkanalen. PLoS Pathog. 2019;15(3):e1007581.
13. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. Kolesterolsenkende og hemming av sterolabsorpsjon ved Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: en randomisert kontrollert studie. Eur J Clin Nutr. 2012;66(11):1234-1241.
14. Saha JR, Butler VP Jr, Neu HC, Lindenbaum J. Digoksin-inaktiverende bakterier: identifikasjon i menneskelig tarmflora. Vitenskap. 1983;220(4594):325-327.
[PubMed] 15. Lindenbaum J, Rund DG, Butler VP Jr, et al. Inaktivering av digoksin av tarmfloraen: reversering ved antibiotikabehandling. N Engl J Med. 1981;305(14):789-794.
16. Palaniappan C, Sharma V, Hudspeth ME, Meganathan R. Menaquinone (vitamin K2) biosyntese: bevis på at Escherichia coli menD genet koder for både 2-succinyl-6-hydroksy-2,4-cykloheksadien-1-karboksylsyresyntase og alfa-ketoglutarat dekarboksylase aktiviteter. J Bakteriol . 1992;174(24):8111-8118.
17. Matuskova Z, Anzenbacherova E, Vecera R, et al. Administrering av et probiotika kan endre legemiddelfarmakokinetikken: effekt av E. coli Nissle 1917 på amiodaronabsorpsjon hos rotter. PLoS One. 2014;9(2):e87150.
Innholdet i denne artikkelen er kun til informasjonsformål. Innholdet er ikke ment å være en erstatning for profesjonell rådgivning. Å stole på all informasjon gitt i denne artikkelen er utelukkende på egen risiko.
