Antifosfolipidsyndrom og dets behandling
US Pharm. 2024;49(2):38-44.
ABSTRAKT: Antifosfolipidsyndrom (APS) er en autoimmun lidelse preget av trombose eller svangerskapssykelighet kombinert med vedvarende antifosfolipidantistoffer. Antistoffene som bidrar til APS-diagnose er lupus antikoagulant, anticardiolipin antistoffer og anti-beta-2 glykoprotein I antistoffer. I 2023 publiserte American College of Rheumatology og European Alliance of Associations for Rheumatology i fellesskap oppdaterte klassifiseringskriterier for APS. Ledelse innebærer å identifisere og redusere risikofaktorer for trombose. Vitamin K-antagonister er standarden for omsorg; bruken av aspirin er kontroversiell og avhenger av pasientens risikoprofil. Direkte oral antikoagulantbruk anbefales generelt ikke, basert på begrenset bevis. Mer forskning er nødvendig for å etablere terapeutiske anbefalinger for APS.
Antifosfolipidsyndrom (APS) er et klinisk autoimmunt syndrom karakterisert ved venøs eller arteriell trombose og/eller svangerskapssykelighet kombinert med vedvarende laboratoriebevis for antifosfolipidantistoffer (aPLs). 1 Det kan være assosiert med andre systemiske autoimmune sykdommer, slik som systemisk lupus erythematosus (SLE), men det kan også forekomme alene som primær APS. APS kan karakteriseres ytterligere i henhold til typen klinisk manifestasjon (trombotisk eller obstetrisk), men begge kan være tilstede i noen tilfeller. 2 Begrepet trombotisk APS beskriver APS som involverer tilstedeværelse av venøs, arteriell eller mikrovaskulær trombose. Obstetrisk APS er definert som APS preget av tilbakevendende tidlige spontanaborter, fostertap etter 10 ukers svangerskap, intrauterin vekstbegrensning eller alvorlig svangerskapsforgiftning. I sjeldne tilfeller, en livstruende tilstand kjent som katastrofal APS , bestående av multiorgan trombose, kan forekomme. 3
Antifosfolipid antistoffer
aPL-er er en heterogen gruppe antistoffer rettet mot fosfolipider og fosfolipidbindende proteiner. I noen tilfeller kan aPLs utvikle seg under andre forhold enn APS, for eksempel som respons på infeksjoner. 4 aPLs kan være forbigående eller vedvarende (dvs. tilstede ved 2 anledninger med 12 ukers mellomrom). 2 Hos noen pasienter er aPLs ofte lett forhøyet, men på et så lavt nivå at de ikke anses som klinisk meningsfulle, og de indikerer ikke at pasienten har APS. For å være klinisk meningsfull må aPL-vurdering følge retningslinjene for testmetoder og bruke validerte tester, resultatene må forbli vedvarende positive på to separate tidspunkter (12 ukers mellomrom), og titere må være tilstrekkelige. 4
De tre antistoffene som bidrar til APS-diagnose er lupus antikoagulant (LA), anticardiolipin antistoffer (aCLs) og anti-beta-2 glykoprotein I (aB2GPI) antistoffer. Typen aPL, aPL-titer, persistens og tilstedeværelse av flere typer (dobbel eller trippel vs. enkelt) omfatter aPL-profilen, som er viktig for å bestemme risikoen for trombotiske og obstetriske hendelser og derfor behandling. 3
Patogenese
Det antas at de initierende hendelsene for induksjon av antistoffer mot fosfolipidbindende proteiner er infeksjoner, oksidativt stress og store fysiske påkjenninger (f.eks. kirurgi, traumer). Disse bidragsyterne ser ut til å indusere økt apoptose av karendotelcellene og påfølgende eksponering av fosfolipider. Bindingen av fosfolipider til serumproteiner (f.eks. B2GPI, protrombin) fører til neoantigendannelse og utløser induksjon av antifosfolipider. Bindingen av antifosfolipider til de ødelagte endotelcellene resulterer i initiering av intravaskulær koagulasjon og trombedannelse. Andre foreslåtte mekanismer for trombotiske hendelser og APS-relaterte obstetriske komplikasjoner inkluderer komplementnøytrofilaktivering og en ubalanse mellom type I og III interferoner. 5
Epidemiologi
Forekomsten av APS er estimert til å være omtrent fem tilfeller per 100 000 personer per år, og prevalensen i den generelle befolkningen er estimert til 40 til 50 per 100 000. aPLs forekommer hos 1 % til 5 % av den generelle befolkningen, og deres prevalens øker med alderen. 4 aCL-er er tilstede hos 10 % av friske blodgivere, men <1 % av dem er fortsatt positive 1 år etter testing. 2 Selv om en tredjedel av pasienter med SLE og andre autoimmune sykdommer har disse antistoffene, utvikler bare 5 % til 10 % av dem APS. 5
Kliniske manifestasjoner
Vanlige kliniske trekk ved APS inkluderer obstetriske komplikasjoner og venøs, arteriell eller mikrovaskulær trombose. De vanligste arterielle hendelsene hos pasienter med APS er hjerneslag og forbigående iskemisk angrep. Pasienter med venøs tromboemboli (VTE) har ofte dypvenetrombose i nedre ekstremitet, lungeemboli eller begge deler. Ikke-trombotiske manifestasjoner inkluderer valvulær hjertesykdom, livedo reticularis eller racemosa, nefropati, trombocytopeni, hemolytisk anemi og kognitiv dysfunksjon. 2 Pasienter som er positive for aPLs kan vise seg uten symptomer. Disse pasientene blir ofte identifisert under evaluering for systemiske autoimmune sykdommer, tidlig spontanabort, forhøyet aktivert partiell tromboplastintid eller et falskt positivt resultat av en syfilistest. 2
Diagnose
Diagnosen APS er basert på tilstedeværelsen av 1 klinisk manifestasjon ved vedvarende positive aPLs. For å bekrefte persistens må laboratorietesten være positiv ved to separate anledninger med 12 ukers mellomrom. Som diskutert ovenfor, må aPL-testresultater tolkes med forsiktighet, siden ikke alle pasienter med en positiv aPL-test har APS. APS diagnostiseres basert på nøye vurdering av klinisk relevante helseproblemer, klinisk signifikant aPL-profil og ytterligere risikofaktorer for trombose. 6 Det bør bemerkes at klassifiseringskriterier (diskutert nedenfor) brukes til å identifisere homogene kohorter for forskningsformål; diagnostiske kriterier er ment å identifisere alle pasienter med en gitt lidelse uavhengig av uvanlige kliniske presentasjoner. 2
Klassifisering
I 2023 publiserte American College of Rheumatology (ACR) og European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) i fellesskap oppdaterte klassifiseringskriterier for APS. APS-klassifisering var tidligere basert på Sapporo-kriteriene, som ble publisert i 1999 og revidert i 2006. Siden revisjonen i 2006 har fremskritt ført til en bedre forståelse av APS, inkludert forbedret karakterisering av aPL-assosierte ikke-trombotiske kliniske manifestasjoner, identifisering av rollen spilt av tradisjonelle tromboserisikofaktorer hos aPL-positive pasienter, og risikostratifisering etter aPL-profil. I tillegg ble de reviderte Sapporo-kriteriene kritisert for ikke å inkludere evidensbaserte definisjoner. 2023 ACR/EULAR-klassifiseringen inkluderer definisjoner av kliniske og laboratoriekriterier og definisjoner av høyrisikoprofiler for VTE og kardiovaskulær sykdom, samt et skåringssystem ( FIGUR 1 ). Da 2023-klassifiseringen ble sammenlignet med Sapporo-klassifiseringen fra 2006, hadde de nye kriteriene en spesifisitet på 99 % mot 86 % og en sensitivitet på 84 % mot 99 %. 2023 ACR/EULAR-kriteriene kan bidra til å sikre fremtidig høyere kvalitet, risiko-stratifiserte epidemiologiske studier og kliniske studier på APS, noe som fører til forbedret pasientbehandling og ledelsesanbefalinger. 7
Pasienter klassifiseres som å ha APS hvis de oppfyller kriteriene oppført i FIGUR 1 . Pasienter må oppfylle inngangskriteriene (ha 1 klinisk kriterium og 1 laboratoriekriterium innen 3 år etter hverandre) og må samle 3 poeng fra kliniske domener og 3 poeng fra laboratoriedomener. De seks kliniske domenene inkluderer makrovaskulær VTE, makrovaskulær arteriell trombose, mikrovaskulære manifestasjoner, svangerskapssykelighet, hjerteklaffabnormaliteter og hematologiske abnormiteter. Kliniske kriterier teller ikke hvis det er en like sannsynlig eller mer sannsynlig forklaring enn APS. Laboratoriekriterier inkluderer resultatet av LA-testen og tilstedeværelsen og mengden av aCL og aB2GPI i blodet. To positive tester med 12 ukers mellomrom er nødvendig for måling av aCL, og persistensfaktorer i vektingen av LA. 7
Ledelse
På grunn av heterogenitet mellom studier angående laboratorie- og kliniske kriterier som brukes til å definere APS og dens behandlingstilnærminger, er det ofte vanskelig å vite den beste behandlingstilnærmingen. 2 Det er viktig å identifisere og adressere faktorer som øker tromboserisiko, slik som høyrisiko aPL-profil, sameksistens av andre systemiske autoimmune sykdommer og tradisjonelle risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer (f.eks. røyking, hypertensjon, diabetes, hyperlipidemi). 23 Vitamin K-antagonister (VKA) fortsetter å være standarden for langtids antikoagulasjon hos de fleste APS-pasienter til tross for introduksjonen av direkte orale antikoagulanter (DOAC) på markedet. 2
Primær tromboseforebygging
Bruken av lavdose aspirin (LDA) for primær tromboseforebygging ved APS er kontroversiell basert på den lave kvaliteten på bevis og mangelen på prospektive data som viser at LDA er effektiv. 2 En rapport fra den 16. internasjonale kongressen om antifosfolipidantistoffer anbefaler å vurdere LDA for primær forebygging av trombose fra sak til sak i enkelte pasientgrupper. LDA bør vurderes hos asymptomatiske aPL-bærere med eller uten SLE og pasienter med tidligere obstetrisk APS som har vedvarende LA, dobbel eller trippel aPL-positivitet eller vedvarende høy aPL-titer. LDA kan vurderes hos asymptomatiske aPL-bærere med eller uten SLE eller hos pasienter med tidligere obstetrisk APS med andre aPL-fenotyper. Pasienter og behandlere bør diskutere risiko og fordeler, inkludert pasientrelaterte risikofaktorer for arteriell trombose, VTE, blødning og øvre gastrointestinal reflukssykdom. 8 I henhold til EULAR-retningslinjer anbefales profylakse med LDA i en dose på 75 mg til 100 mg daglig hos pasienter med høyrisikoprofil og kan vurderes hos pasienter med lavrisikoprofil. 5
Ytterligere forskning er nødvendig i form av randomiserte, kontrollerte studier som studerer den potensielle rollen til LDA eller andre blodplatehemmende midler for primær forebygging av trombose hos asymptomatiske aPL-positive pasienter. 8
Sekundær VTE-forebygging
Hos pasienter med APS definert av venøs trombose, anbefales det initialt å behandle med ufraksjonert heparin eller lavmolekylært heparin (LMWH) etterfulgt av langtids antikoagulasjon med en VKA som warfarin. Det anbefalte målet for internasjonal normalisert ratio (INR) er 2 til 3; et INR-mål på 3 til 4 var assosiert med færre trombotiske hendelser i to retrospektive studier; basert på resultatene fra to randomiserte, kontrollerte studier, ble dette målet imidlertid ikke vist å redusere risikoen for tilbakevendende trombose. 2 EULAR-retningslinjer anbefaler et INR-mål på 2 til 3 for pasienter med APS og uprovosert venetrombose. 3
Langvarig antikoagulasjon anbefales hos de fleste pasienter som har vedvarende aPLs og som hadde en ellers uprovosert VTE. Fordelen med langvarig antikoagulasjon er imidlertid mindre tydelig hos pasienter som er positive for aPLs, men som hadde en provosert trombe, og hos pasienter hvis laboratorietester for aPLs blir negative over tid. 2
Forebygging av sekundær arteriell tromboembolisme
Det er mindre konsensus om optimal behandling av APS-pasienter som har opplevd en arteriell hendelse. 2 Pasienter med moderat risiko til høyrisiko aPL-profiler behandles ofte med warfarin (INR-mål, 2-3). Noen klinikere foretrekker warfarinbehandling med høyere intensitet (INR-mål, 3-4) for pasienter med arteriell trombose, basert på mangelfulle data om pasienter med arteriell trombose i randomiserte, kontrollerte studier som sammenligner forskjellige intensiteter av warfarinbehandling. 2
På grunn av mangel på konsensus ga retningslinjer fra den 13. internasjonale kongressen om antifosfolipidantistoffer en ikke-gradert anbefaling, som sier at pasienter med APS og arteriell trombose bør behandles med warfarin ved en INR >3 eller med kombinert antiaggregant-antikoagulantbehandling (INR-mål, 2-3). Noen medlemmer av arbeidsgruppen var imidlertid av den oppfatning at antiaggregerende terapi eller antikoagulasjonsterapi alene (INR-mål, 2-3) ville være like gyldige i denne innstillingen. 6
Rapporten fra den 16. internasjonale kongressen om antifosfolipidantistoffer fant utilstrekkelig bevis for sterke anbefalinger angående bruk av LDA for sekundær forebygging etter en første APS-relatert arteriell trombose; den uttalte imidlertid at LDA-bruk kunne vurderes i kombinasjon med standard-intensitets VKA-terapi (INR-mål, 2-3). 8 EULAR-retningslinjer anbefaler VKA-behandling etter den første arterielle trombosen hos APS-pasienter, med et anbefalt INR-mål på 2 til 3 eller 3 til 4 basert på pasientens risiko for blødning og tilbakevendende trombose; retningslinjene legger til at behandling med VKA (INR-mål, 2-3) pluss LDA kan vurderes. 3
Ytterligere forskning er nødvendig i form av randomiserte, kontrollerte studier for å definere rollen til LDA eller andre blodplatehemmende midler, i kombinasjon med antikoagulasjon, hos trombotiske APS-pasienter. 8
Behandling av tilbakevendende tromboembolier
Det er begrenset bevis av høy kvalitet som støtter enhver håndteringsstrategi når bruken av warfarin mislykkes til tross for tilstedeværelsen av en terapeutisk INR. Alternativene inkluderer høyere intensitet warfarinbehandling (mål INR, 3-4); tilsetning av LDA, hydroksyklorokin (HCQ) eller et statin; bruk av en annen antikoagulant; eller en kombinasjon av disse tilnærmingene. 2
I følge rapporten fra den 16. internasjonale kongressen om antifosfolipidantistoffer kan LDA vurderes i kombinasjon med antikoagulasjon hos pasienter som utvikler tilbakevendende arteriell eller venøs trombose på en standard-intensitets VKA. Rapporten slår også fast at tillegg av HCQ og statiner kan vurderes som et tillegg til antitrombotisk behandling ved antikoagulant-refraktær trombotisk APS. 8
EULAR-retningslinjer sier at utredning av og opplæring om medikamentoverholdelse og hyppig INR-testing bør vurderes hos APS-pasienter med tilbakevendende trombose til tross for behandling med VKA (INR-mål 2-3). I tillegg, hvis målet INR på 2 til 3 ble oppnådd, inkluderer potensielle strategier etter evaluering for andre potensielle årsaker å legge til LDA, øke INR-målet til 3 til 4 eller bytte til LMWH. 3
Direkte orale antikoagulantia
DOAC-er har fordeler fremfor warfarin, inkludert færre legemiddelinteraksjoner og det faktum at de er foreskrevet i en fast dose og har en tendens til å ha en forutsigbar antikoagulerende effekt uten behov for rutinemessig antikoagulasjonsovervåking. 7 Selv om de fleste av de kommersielt tilgjengelige DOAC-ene sammenlignes gunstig med warfarin for behandling av VTE og forebygging av hjerneslag hos pasienter med atrieflimmer, er det mangel på publiserte data om bruk av DOAC-er for svært protrombotiske tilstander som APS, og tilgjengelige data indikerer at DOAC-ene bør unngås hos de fleste APS-pasienter, basert på resultatene fra flere studier. 2.8
Rapporten fra den 16. internasjonale kongressen om antifosfolipidantistoffer anbefaler førstelinjebehandling med VKA hos de fleste pasienter. DOAC bør unngås hos pasienter med arteriell trombose og hos trombotiske APS-pasienter med trombose i små kar eller aPL-relatert kardiovaskulær sykdom. Etter en første episode av VTE, kan fortsettelse av en DOAC vurderes hos pasienter som har enkelt- eller dobbeltpositive aPLs mens de venter på bekreftelse på persistens av aPLs (basert på testing etter 12 uker). Delt beslutningstaking bør brukes; leverandøren bør informere pasienten om usikkerheten ved antikoagulasjonsvalg, og de bør diskutere risikoene og fordelene ved bruk av DOAC. Hvis en DOAC vurderes, bør aB2GPI-testing utføres for å skille mellom tilstedeværelsen av dobbelt-positive versus trippel-positive aPLer. Pasienter med trippelpositive aPLer som opprinnelig ble startet på en DOAC bør byttes til warfarin eller en alternativ VKA. Hvis pasienten avslår, kan DOAC fortsettes, med klinisk overvåking, inkludert hjerne-MR, for å identifisere iskemiske lesjoner. DOAC bør ikke brukes hos APS-pasienter med tilbakevendende trombose mens de er på en standard-intensitets VKA. 8
For pasienter med venøs trombose anbefaler EULAR-retningslinjer mot bruk av rivaroksaban hos pasienter med trippel aPL-positivitet på grunn av høy risiko for tilbakevendende hendelser; de bemerker imidlertid at DOAC kan vurderes hos visse pasienter, for eksempel de med kontraindikasjoner mot VKA eller de som ikke er i stand til å oppnå mål-INR mens de er på en VKA til tross for overholdelse. EULAR-retningslinjer anbefaler også bruk av rivaroksaban hos pasienter med arteriell trombose med trippel aPL-positivitet. Bruk av DOAC hos pasienter med sikker APS og arterielle hendelser anbefales ikke, basert på høy risiko for tilbakevendende trombose. 3
Fremtidig forskning er nødvendig på den potensielle rollen til DOAC-er i APS. Studier bør ta hensyn til APS sin heterogenitet og det faktum at trombotisk risiko påvirkes av den kliniske og laboratoriemessige APS-fenotypen. Et register over pasienter med APS på DOAC-behandling etableres for tiden av International Society on Thrombosis and Haemostasis for å sikre konsistens i datainnsamling og levering av sikkerhetsinformasjon til APS-pasienter. 8
Adjunktive terapier
De fleste pasienter med trombotisk APS reagerer på antikoagulasjon, men noen pasienter fortsetter å oppleve kliniske hendelser til tross for antikoagulasjon. Det kan være en rolle for midler som HCQ, statiner og vitamin D som alternative terapier for APS (diskutert nedenfor). Andre potensielle terapier inkluderer biologiske midler (rituximab, belimumab og antitumornekrosefaktormedisiner), komplementaktivering, behandlinger basert på peptider av B2GPI, koenzym Q10, adenosinreseptoragonister og midler med adenosin-potenserende egenskaper. 8
Hydroksyklorokin
Antitrombotiske effekter av HCQ, som er en standardbehandling for SLE, inkluderer reversering av aPL-indusert blodplateaktivering og potensielt gunstige effekter på kolesterol. En retrospektiv studie viste at HCQ kan redusere aPL-titre hos primær-APS-pasienter, og en prospektiv studie fant at HCQ-bruk var assosiert med en reduksjon i aPL-titre. Rapporten fra den 16. internasjonale kongressen om antifosfolipidantistoffer bemerker at tillegg av HCQ kan vurderes i tillegg til antitrombotisk behandling hos pasienter med antikoagulant-refraktær APS. HCQ kan også vurderes hos pasienter med obstetrisk APS som er motstandsdyktig mot standardbehandling. EULAR-retningslinjene sier at HCQ kan brukes til kvinner med refraktær obstetrisk APS. 3
Ytterligere forskning er nødvendig for å fastslå den potensielle fordelen av HCQ i primær APS og hos pasienter uten SLE som har aPL eller trombotisk APS. 7 EULAR-retningslinjer krever mer forskning på rollen til HCQ i primær tromboseforebygging. 3
Statiner
Rapporten fra den 16. internasjonale kongressen om antifosfolipidantistoffer sier at statiner kan være gunstig i primær og sekundær forebygging av arteriell trombose hos pasienter med aPL/APS, men kan ikke anbefales hos pasienter uten hyperlipidemi. Rapporten legger til at statiner kan vurderes som tillegg til antitrombotisk behandling hos antikoagulant-refraktær trombotiske APS-pasienter. 8
Ytterligere forskning er nødvendig for å definere den potensielle nytten av statiner for primær forebygging og hos pasienter med trombotisk APS. 3.8
Vitamin d
Lave vitamin D-nivåer er assosiert med trombotiske manifestasjoner (venøse og arterielle) hos APS-pasienter. Det ble funnet at vitamin D-mangel (serumnivå <30 ng/ml) forekommer hos opptil 70 % av pasientene med APS og vitamin D-mangel (serumnivå <10 ng/ml) forekommer hos 11 % til 50 %. I studier var vitamin D-nivåene lavere hos APS-pasienter enn hos kontroller, og nivåene hos APS-pasienter med trombotiske manifestasjoner var signifikant lavere enn hos APS-pasienter med kun obstetriske manifestasjoner. 8 Den 16. International Congress on Antiphospholipid Antibodies-rapporten anbefaler å korrigere vitamin D-mangel og -mangel hos alle pasienter basert på retningslinjer for den generelle befolkningen. 8
Ytterligere forskning er nødvendig på rollen til vitamin D-mangel hos aPL-positive pasienter og for å klargjøre den terapeutiske verdien av tilskudd, inkludert behandlingsmål og anbefalt dosering. Flere studier er nødvendige for å avgjøre om vitamin D-mangel hos APS-pasienter er forårsaket av sykdomspatogenese eller sykdomsaktivitet eller er en tilfeldig modifiserende faktor. 8
Konklusjon
APS er en autoimmun lidelse preget av trombose eller svangerskapssykelighet i forbindelse med tilstedeværelsen av vedvarende aPLs (LA, aCLs og aB2GPIs). VKA-er forblir standarden for omsorg for APS-håndtering i de fleste tilfeller; DOAC-bruk anbefales generelt ikke, på grunn av begrenset bevis. Aspirinbruk er kontroversielt og avhenger av individuell risiko. Mer forskning er nødvendig for å etablere terapeutiske anbefalinger for APS-behandling.
REFERANSER
1. Lim W. Antifosfolipidsyndrom. Hematology Am Soc Hematol Educ Program . 2013;2013:675-680.
2. Garcia D, Erkan D. Diagnose og behandling av antifosfolipidsyndromet. N Engl J Med. 2018;378(21):2010-2021.
3. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR-anbefalinger for behandling av antifosfolipidsyndrom hos voksne. Ann Rheum Dis. 2019;78(10):1296-1304.
4. Sykehus for spesialkirurgi. Klassifisering versus diagnose av antifosfolipidsyndrom: hvordan er de forskjellige? www.hss.edu/conditions_top-ten-points-classification-versus-diagnosis-antiphospholipid-syndrome-how-are-they-different.asp. Accessed January 10, 2024.
5. Moutsopoulos HM, Mavragani CP. Antifosfolipidsyndrom. I: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, et al., red. Harrisons prinsipper for indremedisin. 21. utg. New York, NY: McGraw Hill; 2022.
6. Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, et al. Evidensbaserte anbefalinger for forebygging og langsiktig behandling av trombose hos antifosfolipidantistoff-positive pasienter: rapport fra en arbeidsgruppe ved den 13. internasjonale kongressen om antifosfolipidantistoffer. Lupus. 2011;20(2):206-218.
7. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, et al. Klassifiseringskriteriene for 2023 ACR/EULAR antifosfolipidsyndrom. Leddgikt Revmatol. 2023;75(10):1687-1702.
8. Cohen H, Cuadrado MJ, Erkan D, et al. 16th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force rapport om antifosfolipidsyndrom behandlingstrender. Lupus. 2020;29(12):1571-1593.
Innholdet i denne artikkelen er kun til informasjonsformål. Innholdet er ikke ment å være en erstatning for profesjonell rådgivning. Å stole på all informasjon gitt i denne artikkelen er utelukkende på egen risiko.
