Undersøker kardiovaskulære fordeler med SGLT2-hemmere
US Pharm . 2022;47(11):17-22.
ABSTRAKT: Natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2)-hemmere retter seg mot den proksimale tubuli der SGLT2-reseptoren er lokalisert. Ved å blokkere reseptoren tvinges glukose ut av kroppen gjennom urinen og kan ikke lenger reabsorberes inn i kroppen. Hos pasienter med aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom eller hjertesvikt har SGLT2-hemmere blitt sett å være effektive for å redusere total sykelighet og dødelighet. Selv om den direkte mekanismen for hvordan SGLT2-hemmere virker for å hjelpe kardiovaskulære sykdommer er ukjent, er fordelene vist i dataene. SGLT2-hemmere ble opprinnelig godkjent for bruk hos pasienter med type 2-diabetes; noen er imidlertid nå godkjent for å redusere risikoen for nyresykdom i sluttstadiet, kardiovaskulær død og sykehusinnleggelse. De vanligste bivirkningene som oppleves inkluderer vulvovaginal candidiasis hos kvinner og urinveisinfeksjoner.
I løpet av de siste årene har det vært en økning i bruken av natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2)-hemmere hos pasienter med og uten diabetes. SGLT2-hemmere ble opprinnelig godkjent for glykemisk kontroll hos pasienter med diabetes. 1 Gjeldende SGLT2-hemmere på markedet vises i TABELL 1 , og fordelene med terapi er oppsummert i TABELL 2 . 2-6 Mekanismen som SGLT2-hemmere virker på er ved å blokkere SGLT2-reseptoren i den proksimale tubuli for å forhindre reabsorpsjon av glukose tilbake i kroppen. Glukosen skilles derfor ut i urinen. 7 På grunn av at glukose er liten nok til å passere gjennom glomerulus, vil den normalt skilles ut gjennom urinen dersom den ikke reabsorberes gjennom cellene i tubuliveggen. Dette systemet begynner å brytes ned hos personer som har forhøyede blodsukkernivåer, noe som resulterer i glukosuri.
Detaljene om hvordan nyrecellene reabsorberer glukose ble oppdaget på 1980-tallet gjennom identifisering av forskjeller i glukosetransport i rottenyretubuli. Forskere identifiserte genet for tarmglukosetransportproteinet som tilhørte SGLT-er. Tarmproteinet ble kalt SGLT1, og etter å ha oppdaget et andre, nært beslektet protein, ble det kalt SGLT2. SGLT2 er lokalisert tidlig i tubuli og er en høykapasitets glukosetransportør (90%) sammenlignet med SGLT1, som finnes senere i tubuli og er en lavkapasitetstransportør (10%). 7 Studier de siste årene har begynt å se på dem i sammenheng med andre sykdomstilstander, slik som kronisk nyresykdom (CKD), hjertesvikt (HF) og aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD). Nylige resultater som ser på både kardiovaskulære fordeler og nyrefordeler har vist positive resultater for SGLT2-hemmere. Det er for tiden fire medisiner på markedet som merkevareprodukter: dapagliflozin (Farxiga), canagliflozin (Invokana), empagliflozin (Jardiance) og ertugliflozin (Steglatro). Den første SGLT2-hemmeren godkjent av FDA var Invokana i mars 2013. 7 Nyere studier har vist mulige mekanismer for kardiovaskulær fordel og inkluderer tidlig natriurese som fører til redusert plasmavolum, økt hematokrit og lavere blodtrykk, samt forbedret generell vaskulær funksjon.
Bivirkninger som har oppstått på grunn av bruk av SGLT2-hemmere inkluderer vulvovaginal candidiasis hos 10 % til 15 % av kvinnene, hyppige urinveisinfeksjoner (UTI) hos rundt 8 % av alle pasienter, amputasjoner av underekstremiteter hos omtrent 2,7 % av pasientene, og økt risiko for brudd hos 1,5 % av pasientene som tar kanagliflozin. 8-11 Overvåkingsparametere inkluderer nyrefunksjon (baseline og periodisk gjennomgående), blodtrykk, volumstatus (elektrolytter, hematokrit), glykemiske indekser (A1C, blodsukker) og tegn og symptomer på diabetisk ketoacidose (kvalme, oppkast, ubehag).
En betydelig mengde forskning er utført for å evaluere sikkerheten og effekten av SGLT2-hemmere. Nyere bevis som støtter bruken av SGLT2-hemmere hos de med og uten diabetes inkluderer DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF, EMPEROR-Preserved og EMPEROR-Reduced-studiene. 12-14
TIDSOPPLYSNINGER 58
2021 DECLARE-TIMI 58-studien så på kardiovaskulære, renale og metabolske fordeler av dapagliflozin versus placebo. 12 Den ble delt opp i forskjellige kohorter, inkludert den primære kardiovaskulær forebyggingskohorten som så på potensielle fordeler for pasienter med ASCVD eller primær forebygging hos høyrisikopasienter med flere risikofaktorer (MRF). Det primære resultatet så etter forverring av hendelser, inkludert kardiovaskulær død/hypertensiv HF (CVD/HHF), så vel som alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser (som inkluderte CVD, hjerteinfarkt og iskemisk hjerneslag). Hos pasienter med MRF behandlet med dapagliflozin var det en reduksjon i risikoen for CVD/HHF, og dette skilte seg ikke fra pasienter med ASCVD. Dette betyr at det var en økning i proaktiv kardiovaskulær atferd blant pasienter som tok dapagliflozin versus pasienter som ikke tok dapagliflozin.
DAPA-HF
DAPA-HF var en fase III, placebokontrollert studie der 4744 pasienter med New York Heart Association klasse II, III eller IV HF og en ejeksjonsfraksjon på £40 % ble tilfeldig tildelt dapagliflozin 10 mg daglig (2372 pasienter) eller placebo (2 371 pasienter). 1. 3 Det primære utfallet var en sammensetning av forverret HF eller død av kardiovaskulære årsaker, som oppstod hos 16,3 % av pasientene i dapagliflozin-gruppen og 21,2 % i placebogruppen ( P <.001). Sekundære utfall inkluderte sykehusinnleggelse for HF eller kardiovaskulær død, en sammensetning av forverret nyrefunksjon (vedvarende reduksjon i eGFR på ³50 %, nyresykdom i sluttstadiet eller nyredød), og død uansett årsak. Sykehusinnleggelse for HF var 9,7 % av dapagliflozingruppen sammenlignet med 13,4 % i placebogruppen. Død av kardiovaskulære årsaker forekom hos 9,6 % av dapagliflozinpasientene og 11,5 % av placebopasientene. Totalt 11,6 % av pasientene i dapagliflozin-gruppen og 13,9 % i placebogruppen døde uansett årsak (hazard ratio [HR] 0,83; 95 % KI, 0,71-0,97). Oppsummert hadde pasienter som tok dapagliflozin bedre resultater i hver utfallskategori.
KEISER-Bevart
EMPEROR-Preserved studien var en dobbeltblind studie som tilfeldig fordelte 5 988 pasienter med klasse II-IV HF og en ejeksjonsfraksjon på mer enn 40 % til å motta empagliflozin 10 mg én gang daglig eller placebo. 14 Denne studien ble utført for å evaluere effekten av empagliflozin som hemmer SGLT2 på HF-utfall hos pasienter med HF med en bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF). Det primære utfallet var en sammensetning av bedømt kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse for HF. Det primære resultatet forekom hos 13,8 % av empagliflozingruppen og hos 17,1 % i placebogruppen ( P <.001). Sykehusinnleggelse for HF forekom hos 8,6 % av empagliflozingruppen og 11,8 % av placebogruppen. Død av kardiovaskulære årsaker forekom hos 7,3 % i empagliflozin-gruppen og hos 8,2 % i placebogruppen. Sykehusinnleggelser for HF var lavere i empagliflozingruppen sammenlignet med placebogruppen ( P <.001). SGLT2-hemming med empagliflozin reduserte den relative risikoen i kombinasjonen av kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse for HF med 21 %.
KEISER-Redusert
EMPEROR-Reduced studien var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som evaluerte pasienter over 18 år som hadde kronisk HF (funksjonsklasse II, III eller IV) med en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på £40 %. Det primære resultatet var en sammensetning av bedømt CVD eller sykehusinnleggelse for HF. Det primære resultatet forekom hos 19,4 % av empagliflozinpasientene og hos 24,7 % av placebopasientene ( P <.001). Effekten av empagliflozin på det primære resultatet var konsistent blant alle undergrupper, inkludert pasienter med og uten diabetes ved baseline. Risikoen for CVD ble redusert med 8 % i empagliflozin-gruppen sammenlignet med placebo. femten
Studiene ovenfor, vist i TABELL 3 , viser bruk av SGLT2-hemmere er assosiert med en reduksjon i risikoen for CVD/HHF, sannsynligheten for forverring av HF, død av kardiovaskulære årsaker og sykehusinnleggelse. 12-15 Derfor bør bruk av SGLT2-hemmere anbefales i henhold til retningslinjene.
Retningslinjer
De felles anbefalingene siterer DAPA-HF og EMPEROR-HF som bevis på legemiddelklassens fordel for ulike stadier av HF. Videre, i henhold til 2022 AHA/ACC/HFSA-retningslinjene, er den anbefalte retningslinjerettede medisinske behandlingen for pasienter med HF med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) bruk av SGLT2-hemmere. Den nyeste anbefalingen er at hos pasienter med symptomatisk kronisk HFrEF, er en SGLT2-hemmer en 1A-anbefaling for å redusere sykehusinnleggelser og kardiovaskulær dødelighet. Denne retningslinjen refererer spesifikt til DAPA-HF og EMPEROR-Reduced-studiene, som viser fordelen med å bruke dapagliflozin og empagliflozin hos HF-pasienter med eller uten type 2 diabetes. Pasienter med en estimert glomerulær filtrasjonshastighet <20 ml/min/1,73 m to for empagliflozin og <30 ml/min/1,73 m to for dapagliflozin anbefales ikke å motta denne behandlingen. Fordelen med å bruke disse nye terapiene i HFrEF er de minimale bivirkningene, middels økonomisk verdi og dets forebygging av total dødelighet. 9 FDA godkjente dapagliflozin for bruk hos voksne pasienter med HFrEF i mai 2017. FDA godkjente også empagliflozin for bruk hos voksne med HFrEF i august 2021. Mer nylig, i februar 2022, godkjente FDA empagliflozin for bruk i HFpEF. Godkjenningen ble indikert for å redusere CVD-risiko og sykehusinnleggelser, tilsvarende den i HFrEF. Denne avgjørelsen var basert på data fra EMPEROR-Preserved rettssaken. 16 Som uttrykt ovenfor, så DECLARE-TIMI 58-studien mer på bruk av dapagliflozin hos pasienter med ASCVD. Selv om det ikke har vært en spesifikk godkjenning for ASCVD, viste data fra DECLARE-TIMI 58 en reduksjon i risiko for MACE hos pasienter med kardiovaskulær sykdom. Den reduserte risikoen for kardiovaskulær sykdom var direkte drevet av reduksjon i HHF, og legger til data som støtter bruk av SGLT2-hemmere hos HF-pasienter for å redusere risikoen for kardiovaskulær-relatert dødelighet. 17-19
Basert på funn fra ulike studier som er utført på SGLT2-hemmere, er det klart at bruken av dem gir kardiovaskulære fordeler. Selv om mekanismen for hvilke kardiovaskulære fordeler er indikert ikke er klar, er det en økende mengde litteratur som fører til en bedre forståelse av forholdet.
Som farmasøyter er det viktig å holde seg oppdatert på nye legemidler og indikasjoner. Valg av terapi basert på pasientfaktorer kan styres av TABELL 3 og FIGUR 1 . 6 Ettersom SGLT2-hemmere blir et mer populært valg hos pasienter med diabetes, er det viktig å forstå de alternative fordelene til disse legemidlene slik at de kan kommuniseres til pasienten. Mange pasienter med type 2 diabetes har også ASCVD eller HF. Det kan være nyttig å redusere pasientens pillebyrde ved å målrette mot flere sykdomstilstander med ett medikament. Med dosering én gang daglig og minimale bivirkninger, blir en SGLT2-hemmer et mulig evidensbasert alternativ. Den ekstra kardiovaskulære beskyttende fordelen som følger med SGLT2-hemmere kan ha stor innvirkning på å redusere sykelighet og dødelighet over tid i denne pasientpopulasjonen. Det er viktig å forklare pasientene hvordan SGLT2-hemmere kan fungere som et beskyttende middel for flere organer, inkludert hjertet og nyrene.
Rådgivning om potensielle bivirkninger er viktig når pasienter starter med disse medisinene. Bivirkninger av SGLT2-hemmere inkluderer hyppige UVI, vulvovaginal candidiasis og akutte nyreskader. Selv om de ikke er helbredende for pasienter med disse sykdomstilstandene, er SGLT2-hemmere et annet alternativ for å håndtere disse kroniske tilstandene. På dette tidspunktet er disse stoffene kun tilgjengelige fra merket og kan være dyre for mange pasienter. Fordelene ved å bruke disse legemidlene kan imidlertid oppveie de ekstreme kostnadene i mange situasjoner, og det er viktig å kunne informere pasientene korrekt om de positive resultatene forbundet med SGLT2-hemmere.
Konklusjon
Totalt sett blir SGLT2-hemmere mer vanlig brukt for å behandle pasienter med kardiovaskulær sykdom med eller uten diabetes. Aktuelle studiedata viser at SGLT2-hemmere kan redusere både sykelighet og dødelighet hos pasienter med HF og ASCVD. Den minimale forekomsten av bivirkninger, dosering én gang om dagen og orale formuleringer gjør dem til et populært valg også hos pasienter. Selv om de eksakte mekanismene for hvordan SGLT2-hemmere kan være fordelaktige for pasienter med kardiovaskulære sykdommer er ukjent, oppveier fordelene deres fortsatt enhver mulig risiko i den generelle befolkningen.
REFERANSER
1. Cowie MR, Fisher M. SGLT2-hemmere: mekanismer for kardiovaskulær fordel utover glykemisk kontroll. Nat Rev Cardiol . 2020;17(12):761-772.
2. Oppdatert. Canagliflozin: legemiddelinformasjon. ASA Monitor . 2021. www.uptodate.com/contents/canagliflozindrug-information?search=canagliflozin&source=panel_search_result&selectedTitle=1~36&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1.
3. Oppdatert. Dapagliflozin: legemiddelinformasjon. ASA Monitor . 2021. www.uptodate.com/contents/dapagliflozindrug-information?search=dapagliflozin&topicRef=93590&source=related_link.
4. Oppdatert. Empagliflozin: legemiddelinformasjon. ASA Monitor. 2021;85(10):23-23. www.uptodate.com/contents/empagliflozin-drug-information?source=auto_suggest&selectedTitle=1~4---1~4---empa&search=empagliflozin.
5. Oppdatert. Ertugliflozin: legemiddelinformasjon. ASA Monitor . 2021;85(10):23-23. www.uptodate.com/contents/ertugliflozin-drug-information?source=auto_suggest&selectedTitle=2~4---2~4---ert&search=ertugliflozin.
6. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Farmakologiske tilnærminger til glykemisk behandling: standarder for medisinsk behandling ved diabetes—2022. Diabetes omsorg . 2021;45(tillegg 1):S125-S143.
7. Nasjonalt institutt for diabetes og fordøyelses- og nyresykdommer. Oppdagelseshistorie: SGLT2-hemmere: å utnytte nyrene for å hjelpe til med å behandle diabetes. www.niddk.nih.gov/news/archive/2016/story-discovery-sglt2-inhibitors-harnessing-kidneys-help-treat-diabetes. Accessed September 2, 2022.
8. Hollander P, Liu J, Hill J, et al. Ertugliflozin sammenlignet med glimepirid hos pasienter med type 2 diabetes mellitus utilstrekkelig kontrollert på metformin: VERTIS SU randomiserte studie. Diabetes Ther . 2018;9(1):193-207.
9. Clar C, Gill JA, Court R, Waugh N. Systematisk gjennomgang av SGLT2-reseptorhemmere i dobbelt- eller trippelterapi ved type 2-diabetes. BMJ åpen . 2012;2(5):e001007.
10. Watts NB, Bilezikian JP, Usiskin K, et al. Effekter av canagliflozin på frakturrisiko hos pasienter med type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab . 2016;101(1):157-166.
11. Ueda P, Svanström H, Melbye M, et al. Natriumglukose-kotransporter 2-hemmere og risiko for alvorlige bivirkninger: landsdekkende registerbasert kohortstudie. BMJ . 2018;363:k4365.
12. Furtado RHM, Raz I, Goodrich EL, et al. Effekt og sikkerhet av dapagliflozin ved type 2 diabetes i henhold til baseline blodtrykk: observasjoner fra DECLARE-TIMI 58 studie. Sirkulasjon . 2022;145(21):1581-1591.
13. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon. N Engl J Med . 2019;381(21):1995-2008.
14. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin ved hjertesvikt med en bevart ejeksjonsfraksjon. N Engl J Med . 2021;385(16):1451-1461.
15. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Kardiovaskulære og renale utfall med empagliflozin ved hjertesvikt. N Engl J Med . 2020;383(15):1413-1424.
16. FDA. FDA godkjenner behandling for et bredere spekter av pasienter med hjertesvikt. 24. februar 2022. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-treatment-wider-range-patients-heart-failure. Accessed October 24, 2022.
17. Luo J, Feldman R, Rothenberger SD, et al. Dekning, restriksjoner på skjemaer og egenkostnad for natrium-glukose-kotransporter 2-hemmere og glukagonlignende peptid 1-reseptoragonister i Medicare Part D-programmet. JAMA Netw Open . 2020;3(10):e2020969.
18. Campbell P. FDA godkjenner empagliflozin for behandling hos voksne med hjertesvikt. Praktisk kardiologi . 24. februar 2022. www.practicalcardiology.com/view/fda-approves-empagliflozin-for-treatment-in-adults-with-heart-failure. Accessed October 24, 2022.
19. Melillo G. FDA godkjenner dapagliflozin for å behandle hjertesvikt, og bryter ny mark i SGLT2-konkurranse. AJMC . 6. mai 2020. www.ajmc.com/view/fda-approves-dapagliflozin-to-treat-heart-failure-breaking-new-ground-in-sglt2-competition. Accessed October 24, 2022.
Innholdet i denne artikkelen er kun til informasjonsformål. Innholdet er ikke ment å være en erstatning for profesjonell rådgivning. Å stole på all informasjon gitt i denne artikkelen er utelukkende på egen risiko.
