Alvorlige legemiddelinduserte nevrologiske lidelser

US Pharm

. 2023;48(1):HS11-HS16.

Legemiddelinduserte nevrologiske lidelser kan oppstå fra utilsiktede (iatrogene) eller uventede effekter på sentralnervesystemet (CNS). Ofte er toksisitetsmekanismen en utvidelse av stoffets farmakologi. Disse lidelsene omfatter en lang rekke tilstander; de som anses som alvorlige trenger innleggelse på intensivavdelingen. Å skille mellom symptomer og identifisering av årsaksstoffet er avgjørende for behandling. Denne artikkelen vil fokusere på diskusjon om serotonergt syndrom (SS), nevromuskulært malignt syndrom (NMS), ondartet hypertermi (MH), posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES) og anfall - som alle anses som alvorlige.

Serotonin syndrom

SS er et alvorlig, medikamentindusert toksidrom som forårsaker sentral og perifer intrasynaptisk serotoninhyperaktivitet som resulterer i autonome, atferdsmessige og nevromuskulære symptomer (se TABELL 1 ). ^1-3 Enterokromaffinceller i tarmen produserer det meste av kroppens sirkulerende serotonin, som stimulerer vasokonstriksjon, gastrointestinal motilitet og blodplateaggregering. ^en I CNS fungerer serotonin som en eksitatorisk nevrotransmitter som hjelper til med å modulere affekt, motorisk tonus, aggresjon og termoregulering, blant forskjellige andre funksjoner. ^1,3,4 Forekomsten er vanskelig å fastslå på grunn av underrapportering og feildiagnostisering. En studie fant at forekomsten av SS var mindre enn 0,1 % hos kommersielt forsikrede pasienter som brukte serotonerge midler i 2013, noe som gjør det til en sjelden forekomst. ⁵

Initiering, økning eller tilsetning av serotonerge midler øker sannsynligheten for å utvikle SS. I en systematisk gjennomgang av 56 fatale SS-tilfeller var to samtidige serotonerge midler årsaken til 50 % av pasientdødsfallene, etterfulgt av tre eller flere samtidige serotonerge midler (34 %). ⁶ Inntak av et enkelt serotonergt middel utgjorde imidlertid 16 % av dødsulykkene. ⁶ Midler som hemmer serotonin-gjenopptak inkluderer selektive serotonin-gjenopptakshemmere (f.eks. fluoksetin, citalopram), serotonin- og noradrenalin-reopptakshemmere (f.eks. venlafaksin, duloksetin), opioidanalgetika (f.eks. , trisykliske antidepressiva (f.eks. amitriptylin, nortriptylin), tetrasykliske antidepressiva (f.eks. amoksapin), 5-HT3-reseptorantagonister (f.eks. ondansetron, granisetron), johannesurt, kokain, lysergsyredietylamid (også kjent som LSD) 3,4-metyl-endioksy-metamfetamin (også kjent som MDMA). ^3,4,6,7 Midler som agoniserer serotoninreseptorer inkluderer antiepileptika (f.eks. valproinsyre, karbamazepin), buspiron, ergotalkaloidderivater (f.eks. metylergonovin, ergotamin) og litium. ^3,4,6,7 Midler som øker serotoninfrigjøringen inkluderer amfetamin og amfetaminderivater (f.eks. katinon, fentermin), dekstrometorfan, dopaminagonister (f.eks. ropinirol, rotigotin), etanol, mirtazapin og fenyletylamin. ^3,4,6,7

Vurdering av autonom ustabilitet, endringer i mental status og nevromuskulær hyperaktivitet muliggjør differensialdiagnose av SS. ^1,3,4 Symptomene kan variere fra milde (dvs. angst, diaforese, hyperrefleksi, myoklonus eller tremor) til alvorlige (dvs. koma, respirasjonssvikt, rigiditet, alvorlig hypertermi [³104°F/40°C] eller tonisk-kloniske anfall). ^1,3,4 På grunn av mangelen på bekreftende diagnostisk testing, stilles diagnosen ved utelukkelse av andre sykdomstilstander og bruk av Hunter Serotonin Toxicity Criteria. ^en Disse kriteriene inkluderer bruk av et serotonergt middel sammen med observert/induserbar klonus og/eller agitasjon og hyperrefleksi. ^1,3,4 Symptomdebut kan være innen minutter til timer etter inntak av et serotonergt middel hos behandlingsnaive pasienter eller etter en doseøkning. ^1,3,4

Førstelinjebehandling er seponering av det forårsakende middelet, etterfulgt av støttebehandling rettet mot agitasjon, hypertermi og autonom ustabilitet. ^en Ikke-farmakologiske behandlingsalternativer inkluderer kjøletiltak, oksygen, IV-væsker og kontinuerlig hjerteovervåking. Hos pasienter med alvorlig agitasjon bør benzodiazepiner (f.eks. en startdose diazepam 10 mg til 20 mg IV, gjentatt hvert 5.-10. minutt inntil terapeutisk sedasjon) vurderes. ^3,4,8 Hvis alvorlige symptomer fortsetter, kan en serotonin (5HT-2A) reseptorantagonist (f.eks. en startdose cyproheptadin 12 mg oralt, deretter 2 mg oralt hver 2. time hvis symptomene vedvarer [maksimal daglig dose på 32 mg]) brukes. ^3,4,8 Hvis pasienten har monoaminoksidasehemmer-indusert hypotensjon, foreslås direktevirkende sympatomimetika. ⁴ Hvis pasientens hypertensjon og takykardi er alvorlig, bør korttidsvirkende kardiovaskulære midler brukes. ^3,4,8 Ikke-depolariserende midler kan brukes hos pasienter med alvorlig hypertermi, og IV intralipidbehandling kan brukes ved hemodynamisk ustabilitet som ikke reagerer på andre behandlinger. ^3,4,8

Det er flere medisiner som bør unngås ved behandling av en pasient med SS. Antipyretika som ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) har sannsynligvis ingen fordel fordi hypertermien stammer fra muskelsammentrekninger og spasmer, ikke fra en immunologisk respons. Dantrolene har vist seg ineffektivt for å lindre kloner og spasmer. ^3,4,8 Propranolol forårsaker potensielt takykardi og forverret hypotensjon. ^3,4,8 Bromokriptin kan forsterke den serotonerge aktiviteten til SS fordi det også er et serotonergt middel. Succinylkolin har en risiko for å indusere hyperkalemi og arytmier. ^3,4,8

Malignt nevroleptikasyndrom

NMS er en alvorlig bivirkning som vanligvis er forbundet med bruk av antidopaminerge medisiner (se TABELL 2 ). Det er ofte sett ved bruk av antipsykotika og har vært assosiert med medisiner som antagoniserer dopamin-2 (D2) i nigrostriatale, hypothalamus og mesolimbiske/kortikale veier eller uttak av dopaminagonister, som levodopa. ⁵ Patogenesen til NMS er ukjent. Det eksisterer flere foreslåtte teorier: overdreven dopaminblokkering ved D2-reseptorene, genetisk polymorfisme ved D2-reseptoren, sympathoadrenal hyperaktivitet og disposisjon for muskel- og skjelettfibre. Den rapporterte forekomsten av NMS er ukjent, men er estimert til å være 0,03 % med andregenerasjons antipsykotika og assosiert med dødelighet på 5,6 %. ⁵

Gjennomsnittlig tid til debut er innen den første uken etter oppstart av ny medisin. ⁶ Vanlige symptomer på NMS inkluderer 'lead pipe' muskelstivhet, hypertermi, endret mental status og autonom ustabilitet, med en forhøyet kreatinkinase. ⁵ Andre latente symptomer kan inkludere dysfagi og sialoré (mer fremtredende hvis forårsaket av klozapin). ⁵

De Diagnostisk og statistisk håndbok for psykiske lidelser , Fifth Edition (DSM-5), kriterier for NMS er hypertermi (oral temperatur >100,4˚F/38,0˚C ved minst to anledninger) og generalisert muskelstivhet, eller to eller flere av enten forhøyet kreatininfosfokinase, endringer i mental status , takykardi, diaforese, blodtrykksøkning eller blodtrykkssvingninger, urininkontinens, blekhet eller takypné. ⁷ Tilstander der muskelstivhet og/eller hypertermi er fremtredende, som CNS-infeksjoner, litiumforgiftning, varmesjokk, dødelig katatoni, sentralt antikolinergt syndrom og ondartet hypertermi må utelukkes i differensialdiagnosen. ⁷

Behandling er basert på alvorlighetsgrad som er klassifisert av Woodbury-stadiene (se TABELL 3 ). For alle stadier anbefales det å gi støttende behandling og redusere eller avbryte alle mistenkte fornærmende midler. ⁵ For pasienter med stadier IV–V inkluderer behandling tilsetning av IV-væsker og kjøletiltak. Bromokriptin brukes i stadier IV og V og fungerer som en agonist ved D2-reseptorer for å reversere enhver overdreven blokade av dopamin. Dantrolene brukes til behandling av stadium V for pasienter som opplever hypertermi. Det virker ved å virke på skjelettmuskulaturen, og forårsaker avslapning ved forstyrrelse av frigjøringen av kalsiumioner. ⁵

Ondartet hypertermi

MH er en sjelden, medikamentindusert, genetisk skjelettmuskeltilstand, som oftest forekommer på operasjonssalen. Det har blitt anslått å forekomme i mellom 1:10 000 og 1:150 000 generelle anestesimidler. Den høyeste andelen tilfeller forekommer hos menn sammenlignet med kvinner og hos pediatriske pasienter. Dødeligheten for MH er omtrent 4 %. ⁸

MH er en arvelig egenskap og er nært knyttet til visse genetiske varianter. Høyrisikostatus kan bekreftes hvis genetisk testing er tilgjengelig og de genetiske variantene som er patogene for MH er identifisert. ⁸ Utløsende midler inkluderer alle halogenerte inhalasjonsanestetika (f.eks. isofluran, sevofluran, desfluran) og den depolariserende nevromuskulære blokkeren succinylkolin. ⁹

Den første presentasjonen er et resultat av økt metabolsk aktivitet i skjelettmuskelceller som en kompensasjon for økt kalsium som frigjøres av de utløsende midlene. Dette fører til økt oksygenforbruk og karbondioksidproduksjon. De klassiske diagnostiske egenskapene til MH inkluderer en uforklarlig, uventet økning i karbondioksid, hjertefrekvens og kroppstemperatur. ⁸ Utbruddet kan skje så raskt som 10 minutter etter eksponering for utløsende midler eller forsinkes i flere timer. Generalisert muskelstivhet er vanligvis en indikasjon på at MH sannsynligvis vil være irreversibel. Ytterligere komplikasjoner inkluderer respiratorisk acidose, hyperkalemi, arytmier, myoglobinuri, disseminert intravaskulær koagulasjon og kompartmentsyndrom. ⁸

Behandlingen inkluderer umiddelbart å reversere reaksjonen og behandle de tilhørende symptomene (se TABELL 4 ). Fortsett til metabolsk stabilitet i 24 timer, kjernetemperatur <100,4°F/38°C, kreatinkinase fortsetter å synke, ingen tegn på pågående myoglobinuri og muskelstivhet har avtatt. ¹⁰ Det finnes mindre bevis for febernedsettende midler som acetaminophen eller NSAIDs, ettersom hypertermi er assosiert med overdreven varmeproduksjon av skjelettmuskulatur, så det er mangel på teoretisk fordel. ¹⁰ Dantrolen og hyperventilering bør være behandlingsprioritet, og hvis de implementeres raskt, kan det forhindre utvikling av livstruende hypertermi.

Posterior reversibel encefalopati syndrom

PRES er en alvorlig nevrologisk tilstand som ofte sees hos unge eller middelaldrende voksne, med høyere forekomst hos kvinner. ^elleve Dødeligheten er estimert i 3 % til 6 % av tilfellene hvis den ikke behandles riktig. De fleste pasienter kan bli fullstendig friske. ¹²

Vanlige årsaker til PRES inkluderer hypertensjon, nyresvikt, eclampsia, sepsis, autoimmune lidelser og eksponering for flere medisiner (se TABELL 5 ). ^elleve Utvikling av PRES antas å skyldes en kombinasjon av forstyrret cerebrovaskulær autoregulering, nedbrytning av blod-hjernebarriere som fører til plasmaekstravasasjon og frigjøring av cytokiner som øker vaskulær permeabilitet som fører til interstitielt vasogent ødem. ¹²

Symptomer assosiert med PRES er encefalopati, anfall, hodepine og visuelle symptomer. ^elleve PRES er en klinisk radiologisk diagnose som må stilles ved å vise symptomer og risikofaktorer og støttes av bildediagnostikk (CT og MR). Kjennetegnende funn på MR er bilateral hyperdensitet, typisk i de parieto-occipitale regionene, noe som indikerer vasogent ødem. ^elleve

Håndtering av PRES inkluderer støttende behandling og fjerning eller reversering av den mistenkte årsaken. Støttende behandling inkluderer å korrigere eventuelle elektrolyttavvik, gi væskegjenoppliving og gradvis redusere akutt hypertensjon med et mål på 20 % til 25 % i løpet av de første timene. ^elleve Potensielle farmakoterapier er oppført i TABELL 6 .

Anfall

Legemiddelinduserte anfall (DIS) kan oppstå etter akutt eller kronisk terapi eller brå seponering av mange medisiner, inkludert CNS-midler, antibakterielle midler, antivirale midler, kardiovaskulære midler, immundempende midler og NSAIDs, samt toksiner og giftstoffer. ^13-16 Selv om DIS kan være selvbegrensende, kan langvarig anfallsaktivitet forårsake hypoksi, hypotensjon, pulmonal aspirasjon, hypertermi, rabdomyolyse og metabolsk acidose. ¹⁴ Forekomsten av DIS er estimert til å være 6 % av nyoppståtte anfall og opptil 9 % av pasienter med status epilepticus. ¹⁴

Mekanismen som medikamenter fremkaller anfall med varierer (se TABELL 7 ). Endret elektroencefalogramaktivitet kan skyldes unormale nevronale utladninger av eksitatoriske (dvs. glutamat, N -metyl-d-aspartat) eller hemmende (dvs. gamma-aminosmørsyre, glycin) nevrotransmittere. Redusere hemmende eller redusere eksitatoriske veier induserer anfall. ^13.14 Andre nevrotransmittere som er kjent for å spille en rolle i anfall inkluderer noradrenalin, dopamin, serotonin, acetylkolin, histamin og adenosin. ¹⁴ I tillegg kan anfall skyldes abnormiteter i blodperfusjon og oksygenering til CNS, samt metabolske forstyrrelser (f.eks. hypomagnesemi, hyponatremi, hypoglykemi). ¹⁴

Innledende behandling innebærer å stabilisere pasientens blodtrykk og hjertefrekvens, sørge for tilstrekkelig oksygenering og korrigere eventuelle metabolske ubalanser. ^14.17 Initial antikonvulsiv behandling inkluderer IV benzodiazepiner. Lorazepam 4 mg hvert 4. til 5. minutt er foretrukket; midazolam 5 mg im kan imidlertid brukes hvis IV-tilgang ikke er tilgjengelig. Ved isoniazid-induserte anfall bør det tilsettes pyridoksin, dosering gram-for-gram basert på isoniazidmengde eller 25 mg/kg IV med maksimalt 5 g.

Konklusjon

Nevrotoksisitet fra legemidler kan være alvorlig og, hvis den ikke behandles riktig, føre til dødelige utfall. Det er avgjørende å kunne identifisere tegn og symptomer assosiert med hver forskjellig toksisitet, slik at passende behandling kan implementeres. Ved de fleste legemiddelinduserte toksisiteter vil den første tilnærmingen være å fjerne det forårsakende middelet og gi støttende behandling. Farmasøyter spiller en integrert rolle i å identifisere legemiddelinduserte toksisiteter og kjenne til de ulike behandlingsstrategiene.

REFERANSER

1. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. Serotoninsyndromet: fra molekylære mekanismer til klinisk praksis. Int J Mol Sci . 2019;20(9):2288. 2. Prakash S, Rathore C, Rana K, Patel H. Antiepileptika og serotonergt syndrom – en systematisk gjennomgang av kasusserier og kasusrapporter. Anfall . 2021;91:117-131.
3. Prakash S, Rathore C, Rana K, Prakash A. Fatalt serotonergt syndrom: en systematisk gjennomgang av 56 tilfeller i litteraturen. Clin Toxicol (Phila) . 2021;59(2):89-100. 4. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, Houchens NW. Serotonergt syndrom: forebygge, gjenkjenne og behandle det. Cleve Clin J Med . 2016;83(11):810-817.
5. Pileggi DJ, Cook AM. Nevroleptisk malignt syndrom. Ann Pharmacother . 2016;50(11):973-981. 6. Medisininduserte bevegelsesforstyrrelser og andre uheldige effekter av medikamenter. I: Diagnostisk og statistisk håndbok for psykiske lidelser . DSM bibliotek. American Psychiatric Association Publishing; 2022. https://dsm-psychiatryonline-org.dml.regis.edu/doi/10.1176/appi.books.9780890425787.Medication_Induced_Movement_Disorders.
7. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Nevroleptisk malignt syndrom: en gjennomgang fra et klinisk orientert perspektiv. Curr Neuropharmacol . 2015;13(3):395-406. 8. Hopkins PM, Girard T, Dalay S, et al. Ondartet hypertermi 2020: retningslinje fra Anestesilegeforeningen. Anestesi . 2021;76(5):655-664.
9. Kim KSM, Kriss RS, Tautz TJ. Ondartet hypertermi: en klinisk gjennomgang. Adv Anesth . 2019;37:35-51. 10. Litman RS, Smith VI, Larach MG, et al. Konsensuserklæring fra Malignant Hyperthermia Association of the United States om uløste kliniske spørsmål angående behandling av pasienter med ondartet hypertermi. Anesth Analg . 2019;128(4):652-659.
11. Triplett JD, Kutlubaev MA, Kermode AG, Hardy T. Posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES): diagnose og behandling. Øv Neurol . 2022;22(3):183-189. 12. Gewirtz AN, Gao V, Parauda SC, Robbins MS. Posterior reversibel encefalopati syndrom. Curr Pain Hodepine Rep . 2021;25(3):19.
13. Larson EA, Accardi MV, Zhong Y, et al. Legemiddelinduserte anfall: hensyn til underliggende molekylære mekanismer. Int J Toxicol . 2021;40(5):403-412. 14. Chen HY, Albertson TE, Olson KR. Behandling av medikamentinduserte anfall. Br J Clin Pharmacol . 2016;81(3):412-419.
15. Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Antibiotika-induserte epileptiske anfall: virkningsmekanismer og kliniske hensyn. Anfall . 2020;81:167-174. 16. Hane HR. Legemiddelindusert status epilepticus. Epilepsi oppførsel . 2015;49:76-82.
17. Skolnik A, Monas J. Den krasjende toksikologipasienten. Emerg Med Clin North Am . 2020;38(4):841-856. 18. Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Nevroleptisk malignt syndrom: en lett oversett nevrologisk nødsituasjon. Nevropsykiatri Dis Behandling . 2017;13:161-175.
19. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Nevroleptisk malignt syndrom. Am J Psykiatri . 2007;164(6):870-876.
Innholdet i denne artikkelen er kun til informasjonsformål. Innholdet er ikke ment å være en erstatning for profesjonell rådgivning. Å stole på all informasjon gitt i denne artikkelen er utelukkende på egen risiko.