Gjeldende monoklonale antistoffalternativer for multippel sklerose
US Pharm. 2023;48(3):40-44.
SAMMENDRAG: Multippel sklerose (MS), en kronisk, uforutsigbar og svekkende autoimmun sykdom i sentralnervesystemet, kan påvirke pasientenes livskvalitet betydelig. Symptomene varierer mye og varierer fra milde til alvorlige. Sykdomsmodifiserende terapi (DMT), inkludert behandling med monoklonalt antistoff (mAb), er standardbehandlingen for MS fordi disse midlene bremser sykdomsprogresjonen samtidig som de reduserer hyppigheten og alvorlighetsgraden av tilbakefall. Ved MS modulerer mAbs immunsystemet til å senke effekter på hjernen og ryggmargen, og de er generelt foretrukket på grunn av deres effektivitet, gunstige bivirkningsprofiler og doseringsfrekvens. Nyere forskning har fokusert på utviklingen av nye terapier. Farmasøyter kan spille ulike roller i MS-behandling og bruk av mAb, og deres engasjement vil fortsette å vokse etter hvert som nye terapier blir tilgjengelige.
Multippel sklerose (MS) er en kronisk, uforutsigbar autoimmun sykdom i sentralnervesystemet (CNS) der T-celler angriper ryggmargen og hjernen mens de lar musklene og nervene være intakte. Dette angrepet fører til betennelse og eventuell demyelinisering (dvs. tap av myelinskjeden som beskytter nervefibrene), samt aksonal skade eller tap i CNS. 1-4 Områder der demyelinisering forekommer, blir ofte referert til som plakk eller lesjoner; disse vises på MR, noe som fører til en MS-diagnose. 2 Når en nerve blir demyelinisert, bremses og svekkes dens elektriske ledning, noe som fører til symptomer på MS. 1,3 Det finnes ingen kur for MS.
Symptomer
Symptomer på MS varierer mye og varierer fra mild til alvorlig karakter. Etter hvert som MS utvikler seg, forverres symptomene vanligvis på grunn av økt aksonal skade og andre komplekse manifestasjoner av sykdommen. 3 Disse symptomene kan håndteres med farmakoterapi, men mange behandlingsutfordringer eksisterer. Vanlige tidlige symptomer på MS inkluderer tretthet, svakhet, prikking, nummenhet og tåkesyn; Vanlige sensymptomer inkluderer kognitiv svekkelse, muskelspasmer, smerte, inkontinens, depresjon, varmefølsomhet, seksuell dysfunksjon, vansker med å gå (gangestabilitet) og alvorlige synsforstyrrelser. 3.4
Kliniske undertyper
MS er en progressiv sykdom som forverres over tid. De fire hovedsubtypene av MS er klinisk isolert syndrom (CIS), relapsing-remitting multippel sklerose (RRMS), sekundær progressiv multippel sklerose (SPMS) og primær progressiv multippel sklerose (PPMS); SPMS kan videre kategoriseres som aktiv eller ikke-aktiv. 5.6 CIS, som er betegnelsen på en pasients første episode med nevrologiske symptomer, er vanligvis akutt og varer i minst 24 timer. Feber og infeksjon er fraværende under denne første episoden, men pasienten opplever nevrologiske symptomer. En diagnose av MS stilles basert på påvisning av hjernelesjoner ved MR. Tilstedeværelsen av lesjoner betyr at sannsynligheten for en ny episode eller tilbakefall er høy. 3.4 Et tilbakefall innebærer nye nevrologiske symptomer som varer i minst 24 til 48 timer som oppstår fra en ny skade i hjernen. 3 For å avgjøre om en pasients MS utvikler seg, er det viktig å avgjøre om et symptom er nytt eller tilbakevendende.
RRMS, den vanligste subtypen, er generelt den mest milde. Ved RRMS har pasienter nye eller forverrede nevrologiske symptomer, inkludert de som er oppført i forrige avsnitt. Disse tilbakefallene følges av perioder med ufullstendig eller fullstendig bedring kjent som remisjoner. Under remisjon kan symptomene forsvinne eller bli mer stabile og permanente. 3.5 Ytterligere progresjon av MS forekommer ikke i denne remisjonsperioden. Ved SPMS, som ofte følger etter RRMS, opplever pasienten ytterligere forverring av nevrologisk funksjon og utvikling av funksjonshemming. 4-6 Den aktive formen for SPMS involverer tilbakefall, ny MR-aktivitet som viser ytterligere plakkdannelse i løpet av en bestemt periode, eller begge deler; disse funksjonene forekommer ikke med den ikke-aktive formen. 5.6 PPMS skiller seg fra de andre undertypene ved at tidlige tilbakefall og remisjoner er fraværende, men nevrologisk funksjon forverres fra starten av MS-symptomer. 5 Behandlingsstrategien avhenger av MS-subtypen; derfor er det viktig å skille riktig mellom de forskjellige undertypene.
Monoklonale antistoffer
Sykdomsmodifiserende terapi (DMT) er standardbehandlingen for pasienter med MS. Den primære funksjonen til DMT er å endre sykdomsforløpet. Ved MS er de overordnede målene for DMT å redusere tilbakefall og lesjoner og å forsinke fysisk og mental funksjonshemming; disse medisinene kurerer imidlertid ikke MS eller lindrer symptomer, så de hjelper ikke pasientene til å føle seg bedre eller forbedre livskvaliteten. Andre terapier er nødvendige for symptombehandling; disse kan omfatte medisiner for kognitiv svekkelse, depresjon, tretthet, gangfunksjon, spastisitet, skjelvinger, anfall, blæredysfunksjon og erektil dysfunksjon. 2-4 Monoklonale antistoffer (mAbs) regnes som DMT. En mAb er et protein produsert i et laboratorium som fester seg til et spesifikt mål i kroppen, for eksempel et antigen, en bestemt type celle eller virus. 7 Vanlige bruk av mAbs inkluderer behandling av COVID-19-infeksjon, kreft, transplantasjonsavvisning, autoimmune lidelser og nervesystemsykdommer. Ved MS brukes mAbs til å modulere immunsystemet for å redusere CNS-angrep og effektivt redusere tilbakefall samt betennelse som resulterer i lesjoner. 2-4
I 2004 godkjente FDA natalizumab for residiverende former for MS, noe som gjorde det til det første mAb godkjent for denne indikasjonen. Siden den gang har alemtuzumab og ofatumumab blitt godkjent for RRMS og ocrelizumab har blitt godkjent for progressive former for MS. I tillegg brukes rituximab off-label for RRMS og - som de andre mAbs - anbefales av American Academy of Neurology (AAN) som et potensielt DMT-alternativ. 8
I 2018 oppdaterte AAN sin praksisretningslinje for DMT hos voksne med MS. 8 Generelt bør mAbs forskrives basert på klinisk vurdering, og initiering bør skreddersys til pasienten etter å ha diskutert terapimålene og innhentet en detaljert anamnese. Hvis en mAb ikke passer godt for pasienten, foreslår retningslinjen at forskriveren vurderer sykdomsaktivitet, adherens, bivirkningsprofil og spesifikke mekanismer for hver terapi før bytte. For å starte DMT-behandling foreslår AAN alemtuzumab eller natalizumab for pasienter i residiverende-remitterende fase som har svært aktiv MS. Ocrelizumab anbefales til pasienter med PPMS, da det er den eneste DMT som har vist seg å påvirke sykdomsprogresjonen hos pasienter som er ambulerende. Ocrelizumab skal brukes til pasienter som sannsynligvis vil ha nytte av det med mindre risikoen oppveier fordelene. 8 TABELL 1 oppsummerer mAbs brukt i MS, inkludert deres indikasjoner, doseringsanbefalinger for voksne, uønskede effekter, overvåkingsparametere og annen viktig informasjon.
Når natalizumab vurderes, bør pasienter screenes via en enkel blodprøve for John Cunningham virus (JCV) antistoff. Hvis resultatet er positivt, har pasienten økt risiko for å utvikle progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), en tilstand som involverer den hvite substansen i hjernen. 8.9 PML er forårsaket av polyomavirus JC (dvs. JCV). Dette viruset er ufarlig hos de fleste, men hos de som er positive for JCV-antistoffet, kan det reaktiveres gjennom mAb-terapi. Denne reaktiveringen kan være alvorlig ved at viruset vil angripe cellene som lager myelin. Dødeligheten av PML er rundt 30 % til 50 %, og pasienter som overlever kan sitte igjen med alvorlige nevrologiske funksjonshemminger. 9 Risikoen for PML øker avhengig av nivået av anti-JCV-antistoffrespons og om pasienten har vært på tidligere immunsuppresjon. 9 AAN foreslår å bruke en annen mAb hvis risikoen er høy, selv om ocrelizumab og rituximab også bærer denne risikoen. 8
Forbehandlingsmedisiner
Legemiddelspesifikke bivirkninger av mAbs er oppført i TABELL 1 ; Men for alle mAbs inkluderer de vanligste bivirkningene feber, frysninger, tretthet, hodepine, hypotensjon, dermatologiske reaksjoner, kvalme, oppkast og diaré. Gitt IV-infusjonsadministrasjon av de fleste mAbs, oppstår mange av disse uønskede effektene under en overfølsomhetsrelatert infusjonsreaksjon. 10-20 For å redusere hyppigheten og alvorlighetsgraden av disse reaksjonene, får pasienter vanligvis medisiner og væsker før en infusjon. Vanlige premedisiner administrert før IV-infusjon inkluderer metylprednisolon for å forhindre immunmedierte reaksjoner, difenhydramin for pruritus og dermatologiske reaksjoner, og acetaminophen for å forhindre feber og frysninger. TABELL 2 oppsummerer premedisineringsanbefalinger for alemtuzumab, ocrelizumab og rituximab når gitt via IV-infusjon, sammen med dose og optimal timing. Det skal bemerkes at natalizumab også administreres via IV-infusjon, men det har ikke spesifikke premedisineringsanbefalinger. 10-20
Anbefalte vaksiner
Fordi mAbs forstyrrer en pasients immunsystem, er det økt risiko for øvre luftveisinfeksjoner, nedre luftveisinfeksjoner, urinveisinfeksjoner, soppinfeksjoner og virusinfeksjoner. 11-21 Vaksineforebyggende infeksjoner kan ha betydelig innvirkning på sykelighet, dødelighet og livskvalitet hos pasienter med MS. Pasienter med MS som får DMT er i fare for alvorlige infeksjoner som kan forebygges av vaksiner, spesielt varicella zoster-virus og hepatitt B-virus. AAN har en egen retningslinje spesifikt om vaksiner ved MS som fraråder bruk av levende vaksiner hos pasienter som bruker mAbs på grunn av deres svekkede immunsystem; Levende vaksiner bør gis 6 uker før behandlingsstart, hvis mulig. Inaktiverte vaksiner, inkludert influensavaksinen, er trygge å administrere og oppfordres sterkt for å forhindre sykdom med mindre en pasientspesifikk kontraindikasjon eksisterer. Men hvis pasienten opplever et tilbakefall, bør alle vaksiner utsettes til klinisk oppløsning, basert på data som tyder på at vaksinasjoner kan forverre alvorlighetsgraden av tilbakefall. tjueen
Terapier i rørledningen
Prognosen for MS har endret seg betydelig siden utviklingen av DMT, spesielt mAbs. Flere behandlingsalternativer gjennomgår for tiden kliniske studier som enten tilleggsbehandling eller monoterapi hos pasienter med MS. Ved utgangen av 2021 evaluerte 11 kliniske fase III-studier bruken av fire nye legemidler for behandling av residiverende og remitterende former for MS: IMU-838, ubituximab, tolebrutinib og evobrutinib. 22
Selv om disse medisinene gir håp, er kanskje det mest lovende fremskritt en vaksine for MS-forebygging. I mer enn 40 år har epidemiologien til MS blitt tilskrevet infeksiøs mononukleose, som er forårsaket av Epstein-Barr-viruset (EBV). 22.23 Forskning publisert i 2022 validerte koblingen mellom EBV og MS basert på en analyse av 10 millioner amerikanske servicemedlemmer utført i løpet av et tiår. 24 Forskerne konkluderte med at pasientene som ble eksponert for EBV hadde omtrent 32 ganger større sannsynlighet for å utvikle MS enn de som ikke ble det, med bare én pasient som utviklet MS uten tidligere eksponering for EBV. Selv om de fleste pasienter med MS hadde tidligere EBV-eksponering, utviklet ikke alle pasienter med EBV-eksponering MS. Faktorer som økte risikoen for MS hos disse pasientene inkluderte sigarettrøyking, vitamin D-mangel og genetikk. Forskerne konkluderte med at dersom EBV-infeksjon kunne forhindres, kan risikoen for MS reduseres. 24 Flere bioteknologiselskaper har gjort betydelige fremskritt i å fremme vaksiner spesielt for EBV-forebygging. 23
Farmasøytens rolle
Farmasøyter er fortsatt en tilgjengelig ressurs for pasienter, omsorgspersoner og leverandører. Ettersom kliniske studier fortsetter og evidensbaserte retningslinjer oppdateres, bør farmasøyter holde seg à jour med gjeldende veiledning om bruk av mAbs ved MS. Farmasøyter som jobber i spesialapoteker eller klinikker er ofte sterkt involvert i overvåking av MS-behandling for å sikre effekt og sikkerhet. I tillegg kan farmasøyter i enhver setting bistå leverandører med forhåndsgodkjenninger eller klagesaker som er nødvendige for å oppnå forsikringsdekning og hjelpe pasienter med å melde seg på hjelpeprogrammer som tilbys av legemiddelprodusenter. Farmasøyter kan utdanne og gi råd til pasienter om medisiner og hva de kan forvente av mAb-behandling. Farmasøyter kan også forsterke målene for terapien og forbedre etterlevelsen av medisinen ved å følge opp pasienten regelmessig. Barrierer for overholdelse kan diskuteres under hver interaksjon, og farmasøyten kan hjelpe til med løsninger. Farmasøyter kan spille en rekke roller i MS-behandling og bruk av mAbs, og deres engasjement vil fortsette å vokse etter hvert som nye terapier blir tilgjengelige.
REFERANSER
1. Nasjonalt institutt for nevrologiske lidelser og hjerneslag (NINDS). Multippel sklerose. www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/multiple-sclerosis. Accessed September 13, 2022.
2. Huang WJ, Chen WW, Zhang X. Multippel sklerose: patologi, diagnose og behandlinger. Exp Ther Med. 2017;13(6):3163-3166.
3. Olek MJ, Howard J. Klinisk presentasjon, kurs og prognose for multippel sklerose hos voksne. Post TW, red. Oppdatert. Waltham, MA: UptoDate, Inc. www.uptodate.com. Accessed September 11, 2022.
4. Bainbridge JL, Miravalle A, Shieen Wong P, Makelky MJ. Multippel sklerose. I: DiPiro JT, Yee GC, Posey LM, et al., red. Farmakoterapi: En patofysiologisk tilnærming. 11. utg. New York, NY: McGraw Hill; 2020.
5. National Multiple Sclerosis Society. Typer multippel sklerose. www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS. Accessed October 3, 2022.
6. My-MS.org. Typer multippel sklerose. https://my-ms.org/ms_types.htm. Accessed October 12, 2022.
7. Nasjonalt kreftinstitutt. Monoklonalt antistoff. www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/monoclonal-antibody. Accessed September 19, 2022.
8. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, et al. Sammendrag av anbefalinger for praksisretningslinjer: sykdomsmodifiserende terapier for voksne med multippel sklerose: rapport fra underkomiteen for retningslinjeutvikling, formidling og implementering av American Academy of Neurology. Nevrologi. 2018;90(17):777-788.
9. NINDS. Progressiv multifokal leukoencefalopati. www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/progressive-multifocal-leukoencephalopathy. Accessed October 12, 2022.
10. Olek MJ, Mowry E. Sykdomsmodifiserende terapier for multippel sklerose: farmakologi, administrering og bivirkninger. Post TW, red. Oppdatert. Waltham, MA: UptoDate, Inc; 2022. www.uptodate.com. Accessed September 20, 2022.
11. Alemtuzumab. I: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18. februar 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 29, 2022.
12. Lemtrada (alemtuzumab) produktinformasjon. Cambridge, MA: Genzyme Corp; august 2022.
13. Natalizumab. I: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18. februar 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
14. Tysabri (natalizumab) produktinformasjon. Cambridge, MA: Biogen Inc; desember 2021.
15. Ocrelizumab. I: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18. februar 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
16. Ocrevus (ocrelizumab) produktinformasjon. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; august 2022.
17. Ofatumumab. I: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18. februar 2022. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
18. Kesimpta (ofatumumab) produktinformasjon. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; september 2022.
19. Rituximab. I: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 18. februar 2022. https://online.lexi.com. Accessed October 3, 2022.
20. Rituxan (rituximab) produktinformasjon. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; desember
21. Farez MF, Correale J, Armstrong MJ, et al. Oppsummering av oppdatering av praksisretningslinjer: infeksjoner som kan forhindres av vaksiner og immunisering ved multippel sklerose: rapport fra underkomiteen for retningslinjeutvikling, formidling og implementering av American Academy of Neurology. Nevrologi. 2019;93(13):584-594.
22. Hoffman M. Pipeline-oppdatering: status for klinisk utvikling for multippel sklerose. Nevrologi Live. www.neurologylive.com/view/pipeline-update-status-clinical-development-multiple-sclerosis. Accessed September 16, 2022.
23. Maple PA, Ascherio A, Cohen JI, et al. Potensialet for EBV-vaksiner for å forhindre multippel sklerose. Front Neurol. 2022;13:887794.
24. Boyle A. Banebrytende studie i amerikansk militær finner sammenheng mellom MS, Epstein-Barr-virus. amerikansk medisin. www.usmedicine.com/clinical-topics/multiple-sclerosis/ground-breaking-study-in-u-s-military-finds-link-between-ms-epstein-barr-virus/. Accessed September 18, 2022.
Innholdet i denne artikkelen er kun til informasjonsformål. Innholdet er ikke ment å være en erstatning for profesjonell rådgivning. Å stole på all informasjon gitt i denne artikkelen er utelukkende på egen risiko.
