Gjennomgang av utvalgte NME-er 2022

US Pharm. 2022;47(10):HS2-HS9.

Nye molekylære enheter (NMEs), som definert av FDA, er nye medikamentprodukter som inneholder som deres aktive ingrediens et kjemisk stoff som markedsføres for første gang i USA. Følgende beskrivelser av NME-er godkjent i 2021–2022 ( TABELL 1 ) detaljer de grunnleggende kliniske og farmakologiske profilene til hvert nytt legemiddel, samt viktige forholdsregler og advarsler. Det er også inkludert en kort oppsummering av utvalgte farmakokinetiske, bivirknings-, medikamentinteraksjons- og doseringsdata sendt til FDA til støtte for produsentens nye legemiddelsøknad. Denne anmeldelsen er ment å være objektiv snarere enn evaluerende i innhold. Informasjonen for hver NME ble først og fremst hentet fra kilder publisert før FDA-godkjenning. Erfaring viser tydelig at mange aspekter av en NMEs terapeutiske profil ikke oppdages i kliniske studier før markedsføring og dukker opp etter at stoffet er brukt i den bredere befolkningen. For eksempel blir tidligere urapporterte bivirkninger tydelige for enkelte NME-er innen flere år etter markedsføringen. Noen NME-er kan etter hvert få minst én svart boks-advarsel for alvorlige bivirkninger av medikamenter eller trekkes fra markedet av sikkerhetsgrunner som ikke ble anerkjent på tidspunktet for godkjenning. Selv om denne anmeldelsen gir en introduksjon til noen nye legemidler, er det derfor viktig at behandlere er oppmerksomme på endringer i deres terapeutiske profiler som rapportert i den farmasøytiske litteraturen og av pasienter.

Asciminib (Scemblix, Novartis)

Indikasjon og klinisk profil ¹ : Asciminib, en kinasehemmer, fikk akselerert godkjenning fra FDA for behandling av voksne pasienter med Philadelphia kromosompositiv kronisk myeloid leukemi i kronisk fase (Ph+ CML-CP) tidligere behandlet med to eller flere tyrosinkinasehemmere (TKI). Den fikk også standardgodkjenning for behandling av voksne pasienter med Ph+ CML-CP med T315I-mutasjonen.

Godkjenningen var basert på resultater fra fase III ASCEMBL-studien samt en fase I-studie på pasienter med Ph+ CML-CP med T315I-mutasjonen (Ph+ CML-CP/T315I). I fase I-studien fikk 45 pasienter med Ph+ CML-CP/T315I asciminib 200 mg to ganger daglig og fortsatte behandlingen inntil uakseptabel toksisitet eller behandlingssvikt. Major molekylær respons (MMR) ble oppnådd etter 24 uker hos 42 % av pasientene, og MMR ble oppnådd etter 96 uker hos 49 %. Median behandlingsvarighet var 108 uker.

ASCEMBL inkluderte pasienter med Ph+ CML-CP som hadde opplevd resistens eller intoleranse mot minst to TKI. Pasientene ble randomisert i et 2:1-forhold og stratifisert i henhold til hovedcytogenetisk responsstatus til den eksperimentelle armen (asciminib 40 mg oralt to ganger daglig) eller den aktive komparatorarmen (bosutinib 500 mg oralt én gang daglig). Ved 24 uker doblet asciminib nesten MMR-frekvensen sammenlignet med bosutinib (25 % vs. 13 %). Andelen pasienter som avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger var mer enn tre ganger lavere i asciminib-armen versus bosutinib-armen (7 % vs. 25 %).

Farmakologi og farmakokinetikk ^1.2 : Asciminib ( FIGUR 1 ) er en ABL/BCR-ABL1 TKI. I motsetning til andre BCR-ABL-hemmere, som imatinib, binder ikke asciminib seg til adenosintrifosfatbindingsstedet på enzymets aktive sete; i stedet binder den allosterisk til ABL myristoyllommen. Som et resultat er asciminib aktiv mot villtype BCR-ABL1 så vel som flere mutante medikamentresistente former av kinasen, inkludert T315I-mutasjonen.

Asciminib viser en liten ikke-lineær eksponering (AUC og maksimal konsentrasjon av legemiddel [C _maks ]) ved steady state innenfor doseringsområdet 10 mg til 200 mg. Fettrike måltider reduserte AUC og C _maks , og nedsatt lever- og nyrefunksjon økte AUC ekstrapolert til uendelig og C _maks . Steady-state distribusjonsvolum er 151 l, og total tilsynelatende clearance er estimert til 6,7 l/time for 40 mg to ganger daglig og 80 mg en gang daglig og 4,1 l/time for 200 mg to ganger daglig. Den terminale eliminasjonshalveringstiden varierer fra 5,5 timer ved 40 mg to ganger daglig til 9 timer ved 200 mg to ganger daglig. Asciminib metaboliseres ved CYP3A4-mediert oksidasjon og UGT2B7- og UGT2B17-mediert glukuronidering.

Bivirkninger og legemiddelinteraksjoner ^1.2 : De vanligste bivirkningene (³20 %) rapportert med asciminib var øvre luftveisinfeksjoner, muskel- og skjelettsmerter, tretthet, kvalme, utslett og diaré. De vanligste laboratorieavvikene (³20 %) var reduserte blodplater-, hemoglobin- og nøytrofiltall og økte nivåer av triglyserid, kreatinkinase, alaninaminotransferase, lipase og amylase.

Ingen kontraindikasjoner er rapportert. Advarsler og forholdsregler inkluderer myelosuppresjon, pankreastoksisitet, hypertensjon, overfølsomhet, kardiovaskulær toksisitet og embryo-føtal toksisitet. Som et CYP3A4-substrat og -hemmer bør asciminib brukes med forsiktighet med sterke CYP3A4-hemmere. Asciminib hemmer også CYP2C9 og P-glykoprotein. Asciminib bør ikke brukes samtidig med en itrakonazol mikstur som inneholder hydroksypropyl-beta-cyklodekstrin, som reduserer asciminibs effekt.

Dosering og administrasjon ¹ : Asciminib er tilgjengelig i tabletter på 20 mg og 40 mg. Den anbefalte dosen hos pasienter med Ph+ CML-CP tidligere behandlet med to eller flere TKI er 80 mg oralt én gang daglig eller 40 mg oralt to ganger daglig. Anbefalt dosering for pasienter med Ph+ CML-CP med T315I-mutasjonen er 200 mg oralt to ganger daglig. Asciminib bør tas uten mat, og inntak av mat bør unngås i minst 2 timer før og 1 time etter administrering.

Nivolumab og Relatlimab-rmbw (Opdualag, Bristol-Myers Squibb)

Indikasjon og klinisk profil ^3.4 : Kombinasjonsmedisinen som inneholder nivolumab og relatlimab-rmbw ble godkjent for behandling av inoperabelt eller metastatisk melanom hos voksne og pediatriske pasienter i alderen 12 år eller eldre. Effekt ble etablert i Relatlimab og Nivolumab versus Nivolumab ved ubehandlet avansert melanom (RELATIVITY-047), en randomisert, dobbeltblind fase II/III-studie. RELATIVITET-047 sammenlignet kombinasjonen av nivolumab pluss relatlimab med nivolumab monoterapi med hensyn til det primære resultatet av progresjonsfri overlevelse (PFS). PFS ble definert som tiden mellom datoen for randomisering og datoen for første dokumenterte tumorprogresjon eller død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først. Sekundære utfall inkluderte total overlevelse og generell responsrate. Median PFS var 10,1 måneder i nivolumab-og-relatlimab-armen mot 4,6 måneder for monoterapi-armen. Hazard ratio for progresjon eller død var 0,75. Etterforskerne konkluderte med at hemming av lymfocyttaktiveringsgen-3 ( LAG-3 ) og programmert dødsreseptor-1 (PD-1) ga en større fordel med hensyn til PFS enn hemming av PD-1 alene hos pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk eller ikke-opererbart melanom.

Farmakologi og farmakokinetikk ^3.4 : Dette midlet er en kombinasjon av nivolumab (et PD-1-blokkerende humant immunglobulin [Ig] G4-antistoff) og relatlimab (et LAG-3-blokkerende humant immunglobulin IgG4-antistoff). Nivolumab blokkerer interaksjonen mellom liganden PD-L1 og PD-L2 med deres PD-1-reseptor, og reduserer PD-1-vei-mediert hemming av immunresponsen, inkludert antitumor-immunresponsen. Relatlimab binder seg til LAG-3-reseptoren, og blokkerer interaksjon med liganden, inkludert hovedhistokompatibilitetskompleks II; denne handlingen reduserer LAG-3-vei-mediert hemming av immunresponsen. De kombinerte virkningene av nivolumab og relatlimab øker T-celleaktiveringen i større grad enn begge antistoffene alene.

Administrering av den anbefalte dosen av relatlimab resulterte i en gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon på 62,2 mcg/ml og en gjennomsnittlig konsentrasjon på 28,8 mcg/ml, mens nivolumab resulterte i en gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon på 187 mcg/ml og en gjennomsnittlig konsentrasjon på 94,4 mcg/mL . Gjennomsnittlig distribusjonsvolum ved steady state var 6,6 l for relatlimab og 6,6 l for nivolumab. Relatlimabs clearance og halveringstid er henholdsvis 5,5 ml/t og 26,2 dager, og korrelerer godt med de for nivolumab (henholdsvis 7,6 ml/t og 26,5 dager). Variasjoner i alder, kjønn, rase, lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon og mild eller moderat nedsatt leverfunksjon hadde ingen klinisk viktig effekt på clearance av nivolumab og relatlimab. Effekten av alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon på farmakokinetikken til nivolumab og relatlimab er ukjent.

Bivirkninger og legemiddelinteraksjoner ^3.4 : De vanligste bivirkningene (³20 % av pasientene) rapportert med nivolumab og relatlimab-rmbw var muskel- og skjelettsmerter, tretthet, utslett, pruritus og diaré. Andre bivirkninger (>10 %) inkluderte vitiligo, hypotyreose, nedsatt appetitt, kvalme, hoste og hodepine. De hyppigst rapporterte laboratorieavvikene (³20 %) var redusert hemoglobin, lymfocytter og natrium og økt aspartattransaminase og alanintransaminase.

Det er ingen kontraindikasjoner for nivolumab og relatlimab-rmbw; advarsler og forholdsregler inkluderer imidlertid alvorlige eller fatale immunmedierte bivirkninger, infusjonsrelaterte reaksjoner, komplikasjoner av allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon og embryo-føtal toksisitet. Dette midlet bør ikke brukes til gravide kvinner, da det har vist seg å forårsake fosterskader. Det er ingen tilgjengelige data på nivolumab og relatlimab-rmbw hos gravide kvinner for å vurdere en legemiddelrelatert risiko.

Dosering og administrasjon ³ : Dette middelet leveres som en steril, konserveringsmiddelfri oppløsning av 240 mg nivolumab og 80 mg relatlimab per 20 ml (12 mg og 4 mg/ml) i enkeltdose hetteglass. Den anbefalte dosen for voksne og pediatriske pasienter i alderen 12 år eller eldre som veier minst 40 kg er 480 mg nivolumab og 160 mg relatlimab administrert IV hver 4. uke inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Nivolumab og relatlimab-rmbw kan administreres fortynnet eller ufortynnet. Når det fortynnes, kan dette midlet blandes med 0,9 % natriumklorid, USP eller 5 % dekstroseinjeksjon, USP, med et konsentrasjonsområde på nivolumab 3 mg/ml til 12 mg/ml og relatlimab 1 mg/ml til 4 mg/ml hos voksne og pediatriske pasienter i alderen 12 år eller eldre som veier minst 40 kg. Maksimalt infusjonsvolum er 160 ml. Nivolumab og relatlimab-rmbw bør administreres over 30 minutter gjennom en IV-slange som inneholder et sterilt, ikke-pyrogent, lavproteinbindende, in-line polyetersulfon-, nylon- eller polyvinylidenfilter (porestørrelse: 0,2-1,2 µm). Ingen doseendringer anbefales.

Tisotumab vedotin-tftv (Tivdak, Seagen)

Indikasjon og klinisk profil ^5.6 : Tisotumab vedotin-tftv fikk godkjenning for behandling av tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft hos voksne med sykdomsprogresjon på eller etter kjemoterapi. Effektiviteten ble etablert via innovaTV 204, et multisenter, åpent, enkeltarms fase II-studie utført i Europa og USA. Studien inkluderte pasienter i alderen 18 år eller eldre som hadde tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft med plateepitel-, adenokarsinom eller adenosquamous histologi; hadde progressiv sykdom under eller etter dublettkjemoterapi pluss bevacizumab, hvis kvalifisert; hadde ikke mottatt mer enn to tidligere systemiske regimer for tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft; hadde målbar sykdom basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST); og hadde prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group på 0 eller 1.

Det primære endepunktet for studien var bekreftet objektiv responsrate (ORR); sekundære endepunkter var varighet av respons, tid til respons og progresjonsfri overlevelse. Pasienter mottok tisotumab vedotin-tftv 2 mg/kg (opptil maksimalt 200 mg) IV hver 3. uke inntil uavhengig granskingskomité (IRC)-verifisert progressiv sykdom i henhold til RECIST (v1.1) kriterier eller uakseptabel toksisitet. Doseendringer ble tillatt for behandling av bivirkninger. En estimert bekreftet ORR på 21 % til 25 % ble brukt til å bestemme en prøvestørrelse på 100 pasienter, og pasienter ble inkludert for analyse hvis de mottok minst én dose medikament. Alle unntatt én av 102 pasienter fikk minst én dose. Den IRC-vurderte bekreftede ORR var 24 %. Syv pasienter hadde fullstendig respons og 17 pasienter hadde delvis respons.

Farmakologi og farmakokinetikk ^5.6 : Tisotumab vedotin-tftv ( FIGUR 2 ) er et vevsfaktor (TF)-rettet antistoffmedikamentkonjugat (ADC) bestående av et anti-TF IgG1-kappa-antistoff konjugert til monometylauristatin E (MMAE), et mikrotubulusforstyrrende middel. Antikreftaktiviteten til tisotumab vedotin-tftv antas å involvere binding av ADC til TF-uttrykkende kreftceller. Denne bindingsaktiviteten resulterer i frigjøring av MMAE, som hemmer aktivt delende celler. In vitro medierer tisotumab vedotin-tftv også antistoffavhengig cellulær fagocytose så vel som antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet.

Administrering av en 3-ukers syklus med tisotumab vedotin-tftv 2 mg/kg resulterte i maksimale gjennomsnittskonsentrasjoner på 40,8 mcg/ml nær slutten av infusjonen. Ukonjugert MMAE resulterte i maksimale gjennomsnittskonsentrasjoner på 5,91 ng/ml 2 til 3 dager etter tisotumab vedotin-tftv-dosering. Metabolisme av legemiddelkonjugatet resulterer i små peptider, aminosyrer, ukonjugert MMAE og ukonjugerte MMAE-relaterte katabolitter. Ukonjugert MMAE metaboliseres primært av CYP3A4. Den terminale halveringstiden for tisotumab vedotin-tftv er 4,04 (område: 2,26-7,25) dager.

Bivirkninger og legemiddelinteraksjoner ^5.6 : De vanligste (³25 %) bivirkningene var tretthet, kvalme, diaré, perifer nevropati, alopecia, utslett, neseblødning, vaskulær blødning, konjunktivale bivirkninger (konjunktivitt, konjunktival slitasje, konjunktival erosjon, konjunktival, konjunktiv, konjunktiv, konjunktiv, hyperemi og konjunktival blødning), og tørre øyne. Tisotumab vedotin-tftv har ingen kontraindikasjoner; advarsler inkluderer imidlertid okulære bivirkninger, perifer nevropati, blødning, pneumonitt og embryo-føtal toksisitet. Premedisinering og nødvendig øyepleie bør følges for å redusere risikoen for okulære bivirkninger. Anbefalinger for øyepleie inkluderer baseline og periodisk oftalmisk undersøkelse og bruk av aktuelle kortikosteroid øyedråper, topiske okulære vasokonstriktor dråper, kuldepakker, aktuelle smørende øyedråper og kontaktlinser.

Legemiddelinteraksjoner med tisotumab vedotin-tftv involverer metabolisme av ukonjugert MMAE via CYP3A4. Samtidig bruk av tisotumab vedotin-tftv og sterke CYP3A4-hemmere kan øke ukonjugert MMAE-eksponering, noe som kan øke risikoen for bivirkninger.

Dosering og administrasjon ⁵ : Tisotumab vedotin-tftv leveres som et enkeltdose 40 mg hetteglass for rekonstituering. Den anbefalte dosen for pasienter som veier 100 kg eller mer er 2 mg/kg, opp til maksimalt 200 mg, hver 3. uke inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Legemidlet skal administreres som en infusjon over 30 minutter gjennom en IV-slange som inneholder et 0,2 µm in-line-filter. Dosen kan reduseres til 1,3 mg/kg for den første reduksjonen og 0,9 mg/kg for den andre reduksjonen, og behandlingen bør seponeres permanent hos pasienter som ikke kan tolerere 0,9 mg/kg. Når enkeltdose hetteglasset er riktig rekonstituert, kan den beregnede dosen fortynnes med 5 % dekstroseinjeksjon, USP, 0,9 % natriumkloridinjeksjon, USP, eller Ringers laktatinjeksjon, USP. Infusjonsposen bør være av passende størrelse for å tillate nok fortynningsmiddel til å oppnå en endelig tisotumab vedotin-tftv-konsentrasjon på 0,7 mg/ml til 2,4 mg/ml. Pasienten bør forbehandles med steroid og vasokonstriktor øyedråper før administrering. Kalde pakninger skal påføres (med øynene helt tildekket) etter administrering av øyedråper, og de kalde pakningene skal forbli på plass under hele infusjonen, endres etter behov for å sikre at øyeområdet forblir kaldt.

Mobocertinib (Exkivity, Takeda)

Indikasjon og klinisk profil ^7.8 : Mobocertinib, en kinasehemmer, er godkjent for behandling av lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) ekson 20-innsettingsmutasjoner (som bekreftet av en FDA-godkjent test) hos voksne med sykdom har utviklet seg på eller etter platinabasert kjemoterapi. Denne indikasjonen ble godkjent under akselerert godkjenning basert på total responsrate (ORR) og varighet av respons (DoR). Fortsatt godkjenning for denne indikasjonen kan være betinget av verifisering og beskrivelse av klinisk nytte i bekreftende studier.

Godkjenningen er basert på resultater fra en fase I/II-studie med mobocertinib som involverte 114 pasienter med EGFR exon 20-innsettingspositiv NSCLC som tidligere hadde fått platinabasert kjemoterapi. Pasientene ble behandlet med 160 mg én gang daglig inntil sykdomsprogresjon eller utålelig toksisitet. ORR var 28 % per blindet uavhengig sentral gjennomgang; etterforsker-vurdert ORR var 35 %, med en median DoR på 17,5 måneder. Median total overlevelse var 24 måneder, og median progresjonsfri overlevelse var 7,3 måneder.

Farmakologi og farmakokinetikk ^7.8 : Mobocertinib ( FIGUR 3 ) er en kinaseinhibitor designet for å selektivt målrette EGFR exon 20-innsettingsmutasjoner ved lavere konsentrasjoner enn villtype EGFR. In vitro hemmet mobocertinib også aktiviteten til andre EGFR-familiemedlemmer (HER2 og HER4) og en ytterligere kinase (B-lymfocyttkinase) ved klinisk relevante konsentrasjoner (halvmaksimale hemmende konsentrasjonsverdier <2 nM).

Gjennomsnittlig biotilgjengelighet av mobocertinib er 37 %, og tiden til toppkonsentrasjon (T _maks ) er 4 timer. Legemidlet har et tilsynelatende distribusjonsvolum på ca. 3500 L ved steady state, og det er 99 % bundet av plasmaproteiner. Mobocertinib metaboliseres primært av CYP3A, noe som gir opphav til to aktive metabolitter – AP32960 og AP32914 – som er ekvipotente med moderlegemidlet. Mobocertinib skilles primært ut i feces (76 %) som metabolitter (med 6 % som uendret mobocertinib). Gjennomsnittlig plasmaeliminasjonshalveringstid er 18 timer ved steady state. Ingen klinisk signifikante forskjeller i farmakokinetikk ble observert basert på alder, rase, kjønn, kroppsvekt, mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon eller mild nedsatt leverfunksjon. Effekten av alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon på kinetikken ble ikke bestemt.

Bivirkninger og legemiddelinteraksjoner ^7.8 : Bivirkninger med mobocertinib inkluderer diaré, utslett, kvalme, stomatitt, oppkast, nedsatt appetitt, paronyki, tretthet og tørr hud. Grad 3/4 laboratorieavvik, inkludert reduserte lymfocytter, økt amylase, økt lipase, redusert kalium, redusert hemoglobin, økt kreatinin og redusert magnesium, er også rapportert. Etiketten inneholder en svart boks som advarer om at mobocertinib kan forårsake livstruende hjertefrekvenskorrigert QT (QTc) forlengelse, inkludert torsades de pointes, som kan være dødelig. Derfor er det nødvendig å overvåke QTc og elektrolytter ved baseline og med jevne mellomrom under behandlingen; overvåking bør utføres hyppigere hos pasienter med risikofaktorer for QTc-forlengelse. Samtidig bruk av andre legemidler som er kjent for å forlenge QTc-intervallet eller moderate til sterke CYP3A-hemmere bør unngås med mobocertinib, da de kan forlenge QTc ytterligere. Basert på alvorlighetsgraden av QTc-forlengelse, når den oppstår, bør mobocertinib-behandling avbrytes, reduseres eller seponeres permanent.

Dosering og administrasjon ^7.8 : Mobocertinib leveres som kapsler på 40 mg. Den anbefalte dosen er 160 mg oralt én gang daglig inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Legemidlet bør tas til samme tid hver dag, med eller uten mat. Kapslene skal svelges hele, ikke tygges, åpnes eller oppløses i væske. Hvis en dose glemmes med mer enn 6 timer, bør den dosen hoppes over og neste dose tas neste dag til det faste tidspunktet. Hvis en dose kastes opp, bør en ekstra dose ikke tas; i stedet bør neste dose tas som foreskrevet neste dag.

Lutetium Lu 177 vivivotide tetraxetan (Pluvicto, Advanced Accelerator Applications)

Indikasjon og klinisk profil ^9.10 : Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan er indisert for behandling av prostataspesifikt membranantigen (PSMA)-positiv metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) hos voksne som har mottatt androgenreseptorveihemming og taxanbasert kjemoterapi. Fordi PSMA er sterkt uttrykt hos >80 % av PC-pasienter, er det en viktig fenotypisk biomarkør for å vurdere progresjonen av metastatisk PC. PC er den ledende årsaken til kreftrelatert død i USA; metastatisk PC har en 5-års overlevelse på <30 %, og mCRPC-pasienter som utvikler seg på flere behandlingslinjer har begrensede behandlingsmuligheter.

Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan er den første FDA-godkjente målrettede radioligandterapien (RLT) for kvalifiserte mCRPC-pasienter som kombinerer en prostata-målrettet forbindelse (ligand) med en terapeutisk radioisotop (radioaktiv partikkel). FDA godkjente også Locametz, et gallium Ga 68 gozetotid radiomerkende bildebehandlingsmiddel, for positronemisjonstomografi av PSMA-positive lesjoner hos voksne pasienter med mCRPC. Dette midlet kan identifisere pasienter som er kvalifisert for målrettet behandling med lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan og lokalisere områder i kroppen hvor PSMA-svulster kan ha spredt seg (f.eks. bløtvev, lymfeknuter eller bein).

Godkjenning av lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan er basert på resultater fra den prospektive, randomiserte, åpne, internasjonale, multisenter fase III VISION-studien, som inkluderte 831 pasienter. Denne studien vurderte effekten og sikkerheten til lutetium Lu 177 vipivotidtetraxetan (7,4 GBq administrert ved IV-infusjon hver 6. uke i maksimalt seks sykluser) pluss etterforskervalgt standardbehandling (SOC) i undersøkelsesarmen versus SOC i kontrollarmen . Deltakere behandlet med lutetium Lu 177 vipivotid tetraxetan pluss SOC hadde en 38 % reduksjon i risiko for død og en statistisk signifikant reduksjon i risiko for radiografisk sykdomsprogresjon eller død sammenlignet med SOC alene. I tillegg viste 30 % av pasientene med evaluerbar sykdom ved baseline en total respons (per RECIST 1.1) med lutetium Lu 177 vipivotid tetraxetan pluss SOC, sammenlignet med 2 % i SOC-alene armen.

Farmakologi og farmakokinetikk ^9.10 : Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan ( FIGUR 4 ), som diskutert tidligere, er et radioligand-terapeutisk middel. Den aktive antikreftdelen er radionuklidet lutetium-177, som er knyttet til en målrettingsdel som binder seg til PSMA, et transmembranprotein som uttrykkes i PC (inkludert mCRPC). Ved binding til PSMA-uttrykkende celler, leverer beta-minus-utslippet fra lutetium-177 stråling til PSMA-uttrykkende celler så vel som til de omkringliggende cellene; det induserer også DNA-skade, og utløser dermed celledød.

Ved IV-administrasjon av lutetium Lu 177 vipivotidtetraxetan er AUC 52,3 ng.t/mL (31,4 %) og maksimal blodkonsentrasjon er 6,58 ng/ml (43,5 %) ved anbefalt dosering. Legemidlets distribusjonsvolum er 123 L, og det er 60 % til 70 % bundet av plasmaproteiner. Lutetium Lu 177 vipivotid tetraxetan elimineres primært renalt, og den terminale eliminasjonshalveringstiden for dette middelet er 41,6 timer.

Bivirkninger og legemiddelinteraksjoner ^9.10 : Bivirkninger som er assosiert med bruk av lutetium Lu 177 vipivotidtetraxetan inkluderer tretthet, munntørrhet, kvalme, anemi, nedsatt appetitt og forstoppelse; laboratorieavvik inkluderer reduserte lymfocytter, hemoglobin, leukocytter, blodplater, kalsium og natrium. Sikkerheten og effekten av dette middelet er ikke fastslått hos kvinner, men basert på virkningsmekanismen er det sannsynlig at det kan skade et eksponert foster. Pasienter bør rådes til å avstå fra seksuell aktivitet i 7 dager etter behandling; de bør sove på et soverom atskilt fra husholdningskontakter (3 dager), barn (7 dager) eller gravide kvinner (15 dager). Mannlige pasienter med kvinnelige partnere med reproduksjonspotensial bør rådes til å bruke effektiv prevensjon under behandlingen og i 14 uker etter siste dose.

Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan er ikke et substrat, inhibitor eller induser av noen viktige cytokromisozymer eller transportører; derfor forventes ikke forekomsten av metabolske og utskillende legemiddelinteraksjoner.

Dosering og administrasjon ^9.10 : Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan er et radiofarmasøytisk middel, og det bør håndteres med passende sikkerhetstiltak for å minimere strålingseksponering. Det leveres som en injeksjon for IV-administrasjon. Den anbefalte dosen er 7,4 GBq (200 mCi) IV hver 6. uke i opptil seks doser, eller inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Det kan være nødvendig å midlertidig avbryte doseringen (forlenge doseringsintervallet fra hver 6. uke til hver 10. uke), redusere dosen eller seponere behandlingen permanent for å håndtere bivirkninger. Hvis en behandlingsforsinkelse på grunn av en bivirkning vedvarer i >4 uker, bør behandlingen med lutetium Lu 177 vipivotid tetraxetan seponeres. Dosen kan reduseres med 20 % til 5,9 GBq (160 mCi) én gang; ikke reeskalerer. Hvis en pasient har ytterligere bivirkninger som vil kreve en ytterligere dosereduksjon, må behandlingen avbrytes.

REFERANSER

1. Scemblix (asciminib) pakningsvedlegg. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; oktober 2021.
2. Lexicomp Online. Asciminib: legemiddelinformasjon. Waltham, MA: UpToDate; 2022. www.uptodate.com. Accessed June 28, 2022.
3. Pakningsvedlegg for Opdualag (nivolumab og relatlimab-rmbw). Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co; mars 2022.
4. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab og nivolumab versus nivolumab ved ubehandlet avansert melanom. N Engl J Med. 2022;386(1):24-34.
5. Tivdak (tisotumab vedotin-tftv) pakningsvedlegg. Bothell, WA: Seagen Inc; januar 2022.
6. Lexicomp Online. Tisotumab: legemiddelinformasjon. Waltham, MA: UpToDate; 2022. www.uptodate.com. Accessed June 28, 2022.
7. Pakningsvedlegg for Exkivity (mobocertinib). Lexington, MA: Takeda Pharmaceuticals America, Inc; september 2021.
8. Zhang SS, Zhu VW. Søkelys på mobocertinib (TAK-788) i NSCLC med EGFR ekson 20 innsettingsmutasjoner. Lungekreft (Auckl) . 2021;12:61-65.
9. Pluvicto (lutetium Lu 177 vivivotide tetraxetan) innsatspakke. Millburn, NJ: Advanced Accelerator Applications USA, Inc; mars 2022.
10. Neels OC, Kopka K, Liolios C, Afshar-Oromieh A. Radiomerkede PSMA-hemmere. Kreft (Basel) . 2021;13(24):6255.

Innholdet i denne artikkelen er kun til informasjonsformål. Innholdet er ikke ment å være en erstatning for profesjonell rådgivning. Å stole på all informasjon gitt i denne artikkelen er utelukkende på egen risiko.